Генетическая ошибка при зачатии

Забеременеть во что бы то ни стало: «генетическое бесплодие»

По данным Росстата за 2017 год, в России выявлено свыше 280 тыс. человек с диагнозом «бесплодие». В некоторых случаях бесплодие пары определяется генетическими факторами. Под генетическим бесплодием понимают большой спектр различных аномалий со стороны мужского или женского здоровья. Genetics-info узнал у Анастасии Новиковой, врача-генетика клиники «Мать и  дитя Савеловская», как в России лечится генетическое бесплодие, какие этические проблемы возникают  в процессе лечения и почему бесплодие – это не приговор.  

 25430 •
•
03.03.2019

— Начнем с главного: при каких условиях врач-гинеколог или репродуктолог, а может, быть сами пациенты, должны заподозрить генетическую природу проблемы? Что является критерием отправки пары, лечащейся от бесплодия, к генетику?

— Я бы начала с того, что при планировании беременности пара может самостоятельно обращаться к генетику – даже если у нее нет проблем с зачатием или вынашиванием беременности. При планировании беременности генетик проводит детальный опрос, собирает анамнез, составляет подробную родословную и проводит осмотр. При необходимости врач-генетик может направить пару или на дополнительные обследования, или непосредственно на дополнительную генетическую диагностику. Дело в том, что мы обращаем внимание на такие вещи, которые могут не заметить врачи других специальностей (например, пятна на коже, цвет склер).

В принципе, если репродуктолог или гинеколог столкнулись с бесплодием пары, в любом случае не будет лишним направить ее к генетику.

Если же говорить о ситуации выбора тактики ведения и передачи пациента генетикам, то врачам стоит обращать внимание на два основных фактора. Первое – анамнез. При наличии отягощенного акушерско-гинекологическиого анамнеза, если имеются потери беременности, неудачи ЭКО, бесплодие «неясного генеза», хотя пара обследована «с ног до головы», и никаких причин не обнаружено, стоит направить пару к генетикам.

Второе — внешние особенности. Например, самое простое, на что можно обратить внимание — это рост. Слишком низкий рост у женщины или слишком высокий рост у мужчины могут быть симптомами генетических патологий, приводящих к бесплодию.

— На ваш взгляд, хорошо ли в России налажена эта система — взаимного сотрудничества генетиков и репродуктологов в лечении бесплодия?

— К сожалению, нет. Из-за нехватки генетиков особенно в регионах часто возникает ситуация, когда пациенты сами находят через Интернет врачей-генетиков, пытаются получить онлайн-консультации, чтобы разобраться в своей проблеме или получить ответы на вопросы – в каком направлении вообще искать причины.

Хотя могу сказать, что репродуктологи более или менее осведомлены о генетических аспектах бесплодия. Они часто сами назначают анализ на кариотип и только потом направляют пациента к генетику с уже полученными результатами.

— Есть ли какая-то статистика по России и миру: сколько случаев бесплодия определяются именно генетическими аспектами?

— По статистике Всемирной организации здравоохранения, 15% пар от общего числа планирующих беременность страдают бесплодием. По данным разных исследований, в нашей стране 8-18% пар страдают бесплодием. Хочу отметить, что если раньше считалось, что в проблемах бесплодия в первую очередь «виновата» женщина, современные исследования показывают, что 50%, а то и больше, это именно мужское бесплодие. Из них 30% – чисто мужское, а 20% — сочетанное бесплодие.

Что касается генетических факторов: по разным источникам генетическое бесплодие не превышает 10% от всех случаев.

— Давайте тогда проясним, что все-таки подразумевается под «генетическим бесплодием»? Какое определение у этого состояния?

— Начнем сначала, и скажем вообще о бесплодии. Под ним понимается отсутствие беременности в течение года регулярной интимной жизни без предохранения, а если женщине больше 35 — отсутствие беременности в течение полугода. Бесплодие бывает первичным, если у женщины никогда не было беременностей, и вторичным — если у женщины была хотя бы одна беременность. Бесплодие относится не к одному из супругов, а к паре, поэтому правильнее это состояние называть бесплодным браком. По поводу генетического бесплодия я бы сказала очень широко: это бесплодие, ассоциированное с генетическими факторами. Они могут быть совершенно разными.

— Понятно, что генетических причин бесплодия очень много. Назовите, пожалуйста, основные группы генетических причин бесплодия.

— Среди генетических факторов можно выделить изменения генетического аппарата на уровне гена (мутации), хромосом (хромосомные аберрации), в отдельную группу отнести полиморфизмы в генах, ассоциированных с репродуктивным здоровьем. К тому же, появляются все больше данных о значении CNV и эпигенетических факторах в развитии бесплодия.

Как у мужчин, так и у женщин встречаются хромосомные аномалии (или аберрации). И здесь уже, внутри этой группы, можно выделить числовые изменения: например, когда изменяется число половых хромосом (яркие примеры: синдром Шерешевского-Тернера (45,Х), синдром Клайнфельтера (47,ХХY), синдромы полисомии Х и дисомии Y). Зачастую люди с такими синдромами имеют фенотипические особенности, но главным симптомом заболеваний является бесплодие.

Также можно выделить структурные изменения в хромосомах, так называемые транслокации (робертсоновские, реципрокные), инверсии, изохромосомы. Частота встречаемости структурных хромосомных аномалий у людей в среднем составляет 1%. Их носители, как правило, фенотипически нормальны и здоровы, но имеют риск рождения ребенка с хромосомной патологией, у них повышен риск невынашивания беременности, и, как следствие, бесплодия.

Что касается отдельных генов, мутации в которых приводят к бесплодию, пока лучше изучены факторы мужского бесплодия. Здесь я бы выделила 3 вида изменений, которые встречаются чаще остальных при мужском факторе. Это мутации в гене муковисцидоза (CFTR), делеции в Y хромосоме (AZF фактор), изменения количества CAG-повторов в экзоне 1 гена рецептора андрогенов (AR).

У женщин генетические факторы изучены хуже. Но благодаря новейшим технологиям – секвенирования экзома и генома, мы получаем все больше данных о том, какие мутации приводят к бесплодию. Но отдельных анализов на эти мутации, как при мужском факторе, нет. Сегодня мы можем провести анализ только одного гена, мутация в котором приводит к преждевременной недостаточности яичников (ПНЯ)- поиск увеличения числа повторов в гене FMR1 (так называемая премутация). Однако, к такому состоянию могут приводить мутации не только в этом гене, но и во многих других. Детектировать это возможно только с помощью секвенирования. Также изменение в этом гене опасно еще и тем, что у женщин-носительниц премутации может родиться мальчик с генетическим синдромом умственной отсталости — синдромом Мартина-Белл.

При нарушении формирования пола и репродукции диагностика дополняется исследованиями мутаций частых генов (например, SRY, AR, CYP21b). Это тот случай , например, когда фенотипический мужчина по генотипу женщина и наоборот, синдромы Де ля Шапеля и Свайера, соответственно.

Отдельная группа — полиморфизмы в генах, ассоциированных с репродуктивным здоровьем. Это полиморфизмы генов системы гемостаза, фолатного цикла, рецепторов ФСГ, ЛГ и т.д. Спорная, недостаточно изученная тема, на ней я бы не стала останавливаться или поговорила бы об этом отдельно.

— Как происходит ведение пациентов и их лечение в каждой из этих ситуаций?

— При хромосомных нарушениях, например, при синдроме Шерешевского-Тернера, у женщин из-за случайного нерасхождения хромосом при зачатии нет второй половой хромосомы. Как правило, генетику легко заподозрить этот синдром у пациентки из-за фенотипических признаков болезни. Девочки с данным синдромом практически всегда низкого роста, у них могут быть крыловидные складки на шее, короткие пальцы, бочкообразная грудная клетка, пороки сердца. Но главный симптом — низкий рост. Так как зачастую этот синдром встречается не в чистом виде, а в кариотипе мы видим разнообразные формы мозаицизма, большинство симптомов может отсутствовать.

У мужчин с синдромом Клайнфельтера другой фенотип – они, как правило, высокого роста, строение их тела называется «евнухоподным»: скудное оволосение, тонкий голос, гинекомастия. При обнаружении этих признаков, генетик направляет пациента на кариотипирование для подтверждения диагноза.

Пациентам с таким диагнозом можно и нужно помогать. У них есть так называемое репродуктивное окно, когда можно еще получить собственные половые клетки пациента, это возраст примерно с 14 до 18 лет. Но здесь важно понимать: если мы получим эти клетки, если даже произойдет успешное оплодотворение, есть очень большой риск того, что такие эмбрионы будут с патологическим набором хромосом. Значит, эмбрионы необходимо предварительно проверить при помощи инструментов преимлпантационной генетической диагностики (ПГД). То же самое с женщинами с синдромом Шерешевского-Тернера. В мозаичных формах болезни у них сохраняется фертильная функция. У меня были такие случаи в практике. Женщина может забеременеть, родить, но, может и произойти неразвивающаяся беременность или рождение ребенка с синдромом Дауна, или с другими патологиями, так как из-за нарушения сегрегации может происходить нерасхождение по любым хромосомам.

— То есть генетическое бесплодие – это не приговор?

— Бесплодие бывает абсолютным, а бывает относительным. Для нас, врачей, здесь очень важно не только помочь родить, но сделать так, чтобы дети родились здоровыми – без пороков развития или проблем, схожих с проблемами их родителей. Поэтому, если мы идем на ЭКО, мы практически всегда рекомендуем ПГД.

— Кстати, сейчас очень часто звучит тема «генетической совместимости»? Что под ней подразумевается?

-Хороший вопрос. Действительно, сейчас об этом очень много говорят. Но, на мой взгляд, это не очень научно. Несовместим человек с обезьяной, а человек с человеком всегда совместим в любом случае. Генетическая совместимость — это теоретическая возможность произвести потомство, которое потом тоже даст потомство. Находясь в нише своего вида, мы 100% все совместимы друг с другом.

Когда выскакивает новомодная реклама про несовместимость, скорее всего речь идет об иммунологической несовместимости. Но в доказательной медицине нет аргументов в пользу ее существования. Это тема моего спора с коллегами-репродуктологами. Они говорят: мы применяем иммунизацию лимфоцитами мужа, и наступает беременность, значит, это работает. Обычно я отвечаю, что таким образом врачи «пролечили голову» пациентам, а не проблему. Они были зациклены на своей несовместимости. А после иммунизации, возникает эффект плацебо. Если же проблема действительно серьезная, то такие процедуры не только не помогут, но и навредят, поскольку время будет упущено.

— Вернемся у генетическому бесплодию. Как происходит лечение в ситуациях в остальных ситуациях?

Все симптоматическое лечение проводят врачи смежных специальностей — эндокринологи, урологи, репродуктологи. Генетики занимаются диагностикой, оказывают помощь в постановке диагноза, дают прогноз относительно состояния здоровья.

Есть оперативные методы лечения бесплодия. Например, при делеции Y хромосомы (AZF фактор), при котором у мужчин наблюдается азооспермия, можно пойти на операцию микроTESE, где при очень большом увеличении можно найти «островки» с единичными сперматозоидами. С помощью этого метода есть возможность их оттуда «выудить» и использовать в оплодотворении, но и здесь нужно обязательно сделать ПГД и выбрать эмбрионы с женским набором хромосом — иначе у всех рожденных мальчиков будет такая же проблема, как у отца.

Довольно редко встречаются так называемые «робертсоновские транслокации», когда сливаются акроцентрические хромосомы. Это происходит, если есть только длинное плечо хромосомы, а короткие плечи представлены лишь «спутниками», которые не несут никаких генов. Эти «спутники» могут теряться, тогда длинные плечи сольются, и все попытки создать потомство будут неудачными, потому что либо возникнет серьезный синдром, например, Дауна (если речь идет о 21-й хромосоме), либо произойдет выкидыш на раннем сроке. В такой ситуации помогут только донорские яйцеклетки или сперматозоиды. Иначе это абсолютное бесплодие.

— То есть донорство вы тоже рассматриваете как вариант лечения?

— Да, в определенных случаях мы говорим и о возможности обратиться к донорам. Фертильное окно, даже при синдроме Клайнфельтера — от 14 до 18 лет. Как можно объяснить мальчику в этом возрасте, что ему нужно контролировать спермограмму? Как, при необходимости, объяснить, что нужно замораживать половые клетки? Или, если показатели спермограммы плохие, как отправить на сложную и неприятную операцию, чтобы найти те единичные сперматозоиды, хотя и они будут с патологией? Поэтому иногда обращение к донорам оказывается единственным выходом.

— Наверняка, такой разговор не всегда просто вести?

— Кто-то слышать ничего не хочет о донорах, а кто-то сам предлагает этот вариант. Пациенты все очень разные, и работать с ними иногда очень непросто – знаний по психологии для этого нам не всегда хватает. Основы деонтологии мы проходили во время учебы в институте, в ординатуре нам рассказывали, как правильно преподнести генетический диагноз пациенту, с какой интонацией, где сделать паузу, как посочувствовать. Это все непросто.

— Как обычно пациенты реагируют на свой диагноз?

— Все по-разному. Есть несколько ярких примеров, которые мне запомнились.

В моей практике был пациент 14 лет с синдромом Клайнфельтера. Естественно, никто не подозревал, что у него может быть генетическая патология, да еще и связанная с бесплодием. Просто родители-врачи заметили, что он слишком высокий, а через какое-то время появилась гинекомастия. Когда они пришли ко мне, я, честно говоря, тоже не сразу поставила диагноз. Думала, что проявления больше похожи на синдром Марфана. Но после проверки оказалось, что это синдром Клайнфельтера. Однако его мама не стала рассказывать ему о настоящем диагнозе. Не уверена, что это правильный шаг: у пациентов с таким диагнозом может резко снижаться тестостерон, они должны наблюдаться эндокринологом постоянно. Ведь это не только физиологическая проблема, но еще и психологическая.

Другая довольно типичная ситуация: пациент 35 лет – очень высокий, атлетического телосложения, да еще и сотрудник правоохранительных органов. На приеме выяснилось, что у него женский генотип. Первая его реакция: вы все врете, подсовываете чужие анализы, я вам не верю. И ушел, хлопнув дверью. Потом жена его все-таки уговорила вернуться, но уже к другому доктору.

Есть и обратный пример — пациентка с мужским генотипом. Она говорила: у меня все нормально. Хотя из-за наличия Y хромосомы у нее были удалены полностью гонады, она 100% бесплодна. Так вот, она во всех клиниках пыталась изменить свой генотип, получить справку с кариотипом 46,ХХ. Но вопрос — зачем? Ведь не каждый начинает показывать при встрече свой генотип.

В любом случае мы обязаны говорить правду и ничего кроме правды. Честно объяснять, что пациента ждет с его диагнозом. А решение они принимают сами.

— Как часто это рациональное решение?

— У всех понятие рациональности свое. Вообще, когда люди пытаются забеременеть, они зачастую не думают о том, что будет после рождения ребенка. Для них первое, на что они опираются, это зачатие и беременность. Мыслей о том, здоровым будет ребенок или нет, о том, как его потом воспитывать и так далее – нет. И это понятно: у нас биологическая потребность к продолжению рода, нами движут инстинкты. Реализовать свой репродуктивный потенциал – задача, заложенная на уровне ДНК.

Но потом, если люди сталкиваются с проблемой зачатия и рождения ребенка, это становится идеей фикс — забеременеть во что бы то ни стало. Тогда все мысли об одном – как забеременеть, а мыслей о том, зачем забеременеть, уже нет.

Если я вижу, что человек устал от поиска, от попыток, у него нет уже сил, времени, денег, я пытаюсь поднять тему усыновления. После разговора пары часто задумываются о том, что ведь конечная цель – не беременность, а сам ребенок.

В нашей стране есть хорошие инициативы, которые помогают в этой ситуации. Например, Школа приемных родителей. Она бесплатная и будет полезна не только приемным родителям, но и вообще будущим родителям. Знаю, что некоторые люди, прошедшие курс, усыновляют даже больных детей, которым нужна любовь и забота, потому что видят в этом свое предназначение. 

Под несовместимостью для зачатия понимают наличие каких-то препятствий иммунологического или генетического характера, приводящих к трудностям с зачатием и рождением здорового ребенка. Генетическая несовместимость чаще всего предполагает носительство у родителей мутаций в ДНК, которые при объединении у ребенка могут вызвать генетическое заболевание, несовместимое с жизнью и проявляющееся в самопроизвольном прерывании беременности на раннем сроке, или привести к рождению ребенка с патологией. Оба супруга кажутся совместимыми и не имеют никаких признаков болезни. О наличии мутаций в одном и том же гене или о хромосомных аномалиях они могут впервые узнавать после прохождения генетического тестирования. Чаще это встречается при родстве супругов: у родственников больше шанс иметь схожие изменения в ДНК. Но иногда это может происходить и не у родственников. Также половые клетки партнеров могут содержать нарушенный набор хромосом, что при зачатии приводит к формированию эмбриона с аномальным кариотипом.

Иммунологическая несовместимость супругов, которую также называют биологической, может быть связана с формированием антител у женщины на сперму мужчины, схожестью партнеров по HLA-антигенам или различием резус-фактора. Последнее наблюдается, если у женщины отрицательный резус-фактор, а у мужчины — положительный. В таком случае есть вероятность формирования резус-положительного плода и возникновения резус конфликта. Во время первой беременности кровь плода не попадает в организм матери и иммунной реакции не возникает. Но при родах происходит контакт крови и организм матери образует антирезусные антитела, которые при попадании через плаценту в кровь плода при последующих беременностях вызывают разрушение красных кровяных клеток (эритроцитов) ребенка.

Схожесть по HLA-антигенам также может называться гистосовместимость. Это наличие у партнеров похожих молекул, контролирующих иммунный ответ в организме. Потомство получает половину генов от матери и половину — от отца. В первом триместре беременности чужеродные отцовские HLA молекулы вызывают выработку защитных антител в крови матери, которые в дальнейшем правильно защищают плод от иммунной системы матери. Но при схожести HLA-антигенов супругов не образуются защитные антитела и плод воспринимается иммунной системой матери как опасный чужеродный объект, что может приводить к прекращению развития плода.

Каждый из нас — носитель как минимум 10-15 рецессивных мутаций. И они могут передаваться по наследству. Именно поэтому даже у абсолютно здоровых родителей есть риск появления малыша с серьезными нарушениями. Вот почему еще на этапе планирования беременности, а лучше до вступления в брак стоит проверить свой генетический статус. О том, что это такое и кому может помочь специальное тестирование, рассказывает врач-генетик Светлана Голубева.

Светлана Голубева,
врач-генетик высшей категории центра вспомогательной репродукции «Эмбрио»

Что это такое?

— Молекулярно-генетическое исследование — это лабораторный метод, который позволяет определить структуру генов на молекулярном уровне. Тестирование дает возможность выявить особенности (полиморфизмы) либо мутации в строении генов.

Для чего нужно?

— У молекулярно-генетического исследования две основные задачи:

• выявить причину заболевания и предотвратить его повторение у будущих поколений.
• уточнить прогноз заболевания, провести контроль и коррекцию лечения.

Что представляет собой анализ?

— Материалом для исследования может служить как венозная кровь, так и буккальный эпителий (соскоб со щеки). Из этого материала специалисты выделяют ДНК человека и изучают ее. Ожидать результат анализа в среднем нужно около 2 недель.

Предрасположенность = болезнь?

—  Нормальное строение гена обеспечивает определенную функцию или признак у человека. В этом случае речь идет о полном здоровье.

Однако бывают ситуации, когда у человека имеется предрасположенность к тем или иным нарушениям здоровья. Но это еще не значит, что он точно будет болеть. Речь идет о полиморфизме (варианте нормального строения гена). В этой ситуации болезнь проявится под воздействием факторов риска. Например, для гипертонической болезни это будет: ожирение, гиподинамия, курение и так далее.

Если же в структуре гена обнаруживается мутация, это приводит к изменению функции гена и, следовательно, к патологии. В генетике такие типы заболеваний называются «моногенными болезнями», среди них выделяют рецессивные.

Давайте разберемся, как это работает:

• если каждый из родителей «отдает» будущему потомству по здоровому гену, рождается здоровый малыш;
• если один из родителей отдает ген с мутацией, а второй — здоровый, на свет появляется здоровый рецессивный носитель. Это значит, что сам ребенок будет здоров на протяжении всей жизни, но останется носителем генетического заболевания и впоследствии может передать его своим детям;
• если оба гена от матери и отца имеют мутации, рождается ребенок с заболеванием.

Каждая пара находится в зоне риска, но еще на этапе планирования беременности может пройти молекулярно-генетическое исследование и уточнить свой генетический статус.

Как паре, планирующей ребенка, понять, что нужно идти к врачу-генетику?

1 вариант. При отсутствии видимых причин дополнительные генетические исследования не требуются. Если терапевт, гинеколог или другой специалист выявляет какие-то особенности в родословной, состоянии здоровья или течении беременности, то женщину (или пару) отправляют на консультацию к врачу-генетику, который составляет индивидуальный план генетического тестирования.

2 вариант. Пары, у которых нет каких-либо нарушений в здоровье, могут самостоятельно пройти генетическое исследование по собственному решению. Например, предсказательное тестирование наследственной предрасположенности к тем или иным заболеваниям. То есть сделать так называемый «генетический паспорт». Благодаря этому скринингу люди могут узнать предрасположенность, например, к артериальной гипертензии,  тромбозам, бронхиальной астме или нарушению физиологического течения беременности и заблаговременно провести профилактику этих заболеваний или осложнений.

Еще один вид исследования, который можно планировать самостоятельно, — преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций. Тестирование позволяет оценить риск рождения ребенка с наследственным заболеванием у конкретной пары. В территориальных сообществах есть свои особенности генофонда. Каждое условно закрытое сообщество накапливает свои рецессивные мутации.

Естественно, вероятность встретиться двум партнерам (супругам) с патогенными мутациями в одних и тех же генах крайне мала. Однако хуже, если родители узнают об особенностях своего генотипа слишком поздно, когда у них рождается ребенок с тяжелым заболеванием. Для этого и нужен преконцепционный скрининг.

Если по результатам исследования оба потенциальных родителя — здоровые носители мутаций в одних и тех же генах, риск рождения больного ребенка будет высоким (25%). В таком случае во время беременности рекомендуют провести дородовую молекулярно-генетическую диагностику для уточнения того, благоприятный или неблагоприятный вариант унаследовал плод.

Тестирование позволяет понять, будет ли будущий ребенок больным, здоровым носителем или здоровым. И в зависимости от результатов врачами и будущими родителями принимается решение о продолжении или прерывании беременности больным плодом. Окончательное решение — за семьей.

Кстати, уточнить генетический статус плода можно до 18 недель беременности.

Когда возможно проведение молекулярно-генетического тестирования?

— Когда и кому проводить исследование, решает врач-генетик и дает рекомендации, какую лабораторную методику использовать:

1. преимплантационная диагностика (т. е. при ЭКО исследуется эмбрион до переноса в полость матки);

2. пренатальная диагностика (исследуется плод во время беременности);

3. постнатальная диагностика (исследуется ребенок после рождения или взрослый человек). Уточняется причина генетического заболевания, определяются риски для других членов семьи.

Какие рецессивные мутации распространены в Беларуси?

— В нашей стране, как и во всех остальных, есть условно свои, наиболее часто встречающиеся наследственные заболевания:

• Фенилкетонурия (наследственное заболевание обмена, которое сопровождается задержкой умственного и физического развития). По статистике, встречается 1 случай на 6 тысяч новорожденных.
• Муковисцидоз (наследственное заболевание обмена с серьезной патологией легких и кишечника) — 1 случай на 8 тысяч родившихся.
• Врожденная дисфункция коры надпочечников (нарушения функции гормонов и половой дифференциации) — 1 случай на 10/15 тысяч родившихся.
• Нервно-мышечные заболевания.
• Несиндромальная (изолированная) тугоухость.

Самые распространенные из них — первые два. В Беларуси проводится скрининг новорожденных на эти заболевания. Больные дети нуждаются в пожизненном дорогостоящем специфическом лечении. Преконцепционное молекулярно-генетическое тестирование позволяет определить проблему еще на этапе планирования ребенка, а также во время беременности.

Преконцепционный скрининг носительства рецессивных мутаций пациенты могут планировать самостоятельно. Но сориентировать пару в целесообразности проведения тех или иных видов генетического тестирования может только квалифицированный генетический консультант. Он определит, какие исследования необходимы в каждом конкретном случае.

Фото врача: Ирина Забирашко

Причины генетического бесплодия

Согласно оценкам экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 50 миллионов супружеских пар во всем мире (что составляет примерно 7% от их общего количества) не могут завести ребенка из-за мужского и/или женского бесплодия. На данный момент считается, что в 50% случаев причиной являются генетические нарушения.

Современная наука достигла больших успехов в изучении причин генетического бесплодия, особенно с появлением метода секвенирования нового поколения (next generation sequencing, NGS), позволяющего быстро и с минимальными трудозатратами «читать» последовательность ДНК. Тем не менее, этот вопрос остается сложным, и в имеющихся на данный момент знаниях остается еще немало пробелов.

Существует множество генов, влияющих на мужскую и женскую репродуктивную функцию. Например, в одних только яичках мужчины экспрессируется около 2300 генов. Наука продолжает развиваться, и список доступных анализов ежегодно пополняется новыми генетическими тестами.

Генетические изменения, способные приводить к невозможности зачатия и вынашивания беременности, бывают разными:

• хромосомные аномалии;
• изменения в отдельных генах (моногенные заболевания);
• эпигенетические изменения, когда меняется активность гена без нарушения последовательности ДНК;
• мультифакториальные заболевания – наследственная предрасположенность, которая реализуется при воздействии определенных факторов окружающей среды.

Хромосомные аномалии

Хромосомные нарушения представляют большой интерес в аспекте вопросов бесплодия, так как они ответственны более чем за половину всех выкидышей в первом триместре беременности. В большинстве случаев хромосомные аномалии не наследуются – они возникают случайно в половых клетках или клетках эмбриона. При этом происходят выкидыш, мертворождение, либо ребенок рождается с серьезными пороками развития.

В каждой клетке человеческого тела содержится 46 хромосом. В яйцеклетке и сперматозоиде их по 23 – соответственно, ребенок получает половину набора от матери и половину от отца. Состояние, при котором меняется количество хромосом, называется анеуплоидией. Некоторые примеры, связанные с бесплодием:

• синдром Тернера – Шерешевского, когда у девочки отсутствует одна X-хромосома (45, X);
• синдром Дауна – трисомия, при которой имеется одна добавочная 21 хромосома;
• синдром Клайнфельтера – добавочная X-хромосома у мужчины (47, XXY); это нарушение обнаруживается у 13% бесплодных мужчин с азооспермией – отсутствием сперматозоидов в эякуляте;
• 47, XYY – добавочная Y-хромосома, встречается у 0,1% мужчин, чаще всего у бесплодных;
• 47, XXX – добавочная X-хромосома, которая встречается у 0,1% женщин – это одна из наиболее распространенных причин преждевременной недостаточности яичников.

Помимо изменений количества хромосом, встречаются нарушения их структуры – аберрации.

Их основные разновидности:

• Делеция – выпадение участка хромосомы. При этом теряется часть генетического материала. Например, распространенная причина бесплодия у мужчин – микроделеции Y-хромосомы. Микроделеции встречаются у 15% пациентов с азооспермией (отсутствием сперматозоидов в эякуляте) и у 5% пациентов с олигозооспермией (снижением числа живых сперматозоидов в 1 мл эякулята).
• Дупликация – удвоение участка хромосомы.
• Инверсия – поворот участка хромосомы на 180 градусов.
• Транслокации – перенос участка одной хромосомы в другую.

Моногенные заболевания

Моногенные заболевания характеризуются возникновением мутации в одном гене, отвечающем за синтез определенного белка. Эти патологии передаются от родителей детям, причем типы наследования бывают разными.

• Аутосомно-доминантный. Все хромосомы в клетках человека являются парными (кроме XY у мужчин). Таким образом, каждый ген представлен двумя копиями. Если мутация произошла в доминантном гене, то для развития заболевания достаточно одной его копии.
• Аутосомно-рецессивный. В данном случае чтобы проявились симптомы заболевания, ребенок должен получить две копии дефектного гена – по одной от каждого из родителей. При этом сам родитель может быть здоров.
• X-сцепленный – мутация находится в X-хромосоме. От отца ее могут получить только дочери.
• Y-сцепленный – мутация в Y-хромосоме. Заболевание передается только от отцов к сыновьям.
• Митохондриальные заболевания. В клетках человека есть особые органеллы – митохондрии. Они содержат собственную ДНК, отдельно от той, что находится в хромосомах. И в ней тоже могут возникать нарушения. Ребенок наследует митохондриальную ДНК только от матери.

В настоящее время известно много моногенных мутаций, связанных с бесплодием. Их список постоянно пополняется.

Мультифакториальные заболевания

Мультифакториальные, или полигенные заболевания имеют сложный патогенез. В их развитии принимают участие генетические нарушения (как наследственные, так и приобретенные), образ жизни, воздействия внешней среды. На «неправильные» гены накладываются такие факторы, как особенности питания, уровень физической активности, экологическая обстановка, вредные привычки, стрессы, прием различных лекарственных препаратов и пр.

Типичные примеры мультифакториальных заболеваний – сахарный диабет и сердечно-сосудистые патологии. Среди причин женского бесплодия важное значение имеют следующие заболевания:

• Эндометриоз, который встречается у 5–10% женщин. Если это заболевание выявлено у ближайших родственников женщины (мать, родная сестра), то риски повышаются в 5–7 раз.
• Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) диагностируют примерно у 7% женщин репродуктивного возраста. Обнаружен целый ряд генов, связанных с развитием этой патологии, также известно, что женщины с СПКЯ часто страдают ожирением, сахарным диабетом II типа.

Эпигенетические изменения

Эпигенетические изменения возникают в результате различных процессов, когда последовательность ДНК остается нормальной, но меняется активность генов. Например, это происходит в результате метилирования – прикрепления особых метильных групп к определенным участкам ДНК. Некоторые научные исследования показали, что эпигенетические механизмы играют роль в развитии бесплодия.

В каких случаях рекомендуется пройти генетическое тестирование?

Обычно врачи направляют пациентов на консультации к клиническим генетикам в следующих случаях:

• бесплодие, причину которого не удается установить;
• выкидыши и мертворождения во время всех предыдущих беременностей;
• генетические нарушения у предыдущего ребенка;
• генетические нарушения у родственников;
• возраст матери старше 35 лет и отца старше 40 лет.

Генетик собирает семейный анамнез, анализирует родословную и при необходимости назначает анализы. Для диагностики причин генетического бесплодия применяют разные методы: цитогенетический анализ, полимеразную цепную реакцию (ПЦР), флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), микрочипирование, секвенирование нового поколения.

Чтобы выявить распространенные аномалии у плода, на 16–20-й неделях беременности проводят тройной тест. По показаниям выполняют различные инвазивные исследования. Более современный и точный метод диагностики – неинвазивное пренатальное тестирование (НИПТ), во время которого изучают ДНК плода в крови матери.

Если у одного или обоих партнеров из пары, страдающей бесплодием, выявляют генетические нарушения, в ряде случаев могут помочь различные методы лечения или вспомогательные репродуктивные технологии (ЭКО, ИКСИ). Но иногда проблему не удается решить. В таких ситуациях врач предложит рассмотреть возможность использования донорских яйцеклеток или сперматозоидов.

С возрастом репродуктивные возможности уменьшаются, а в клетках накапливаются мутации, которые могут помешать наступлению и вынашиванию беременности, вызвать тяжелые патологии у ребенка. Поэтому женщинам, которые планируют забеременеть после 35 лет, стоит подумать о возможности сохранить свои яйцеклетки в криобанке. В дальнейшем ими можно воспользоваться в любое время – это будет своего рода «страховка» репродуктивной функции.

Если вы решили сохранить собственные половые клетки или воспользоваться донорскими, важно подобрать надежный банк половых клеток. На данный момент Репробанк является одним из крупнейших на территории России и СНГ. Наше криохранилище оснащено новейшим оборудованием, а в каталоге представлено большое количество доноров, среди которых любая пара наверняка сможет подобрать подходящего.

Зиновьева Юлия Михайловна

Врач-генетик

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

+7 (499) 653-66-09

info@reprobank.ru

Изменения в хромосомном наборе плода могут вызвать серьезные проблемы со здоровьем и спровоцировать образование врожденных дефектов у новорожденного ребенка. Существуют методы диагностики, которые позволяют выявить  некоторые генетические заболевания ещё при беременности.

Примерно половину хромосомных и генетических патологий можно обнаружить на первых этапах беременности, когда ещё можно успеть сделать аборт, и даже до зачатия.

Что такое гены и хромосомы?

Гены и хромосомы хранят информацию о росте человека, цвете волос, глаз и других признаках. Ребенок получает их от своих родителей. Иногда происходит изменение хромосомы. Это может спровоцировать развитие таких опасных заболеваний, как муковисцидоз, серповидно-клеточная анемия и т.д..

Изменения на генном уровне становятся причиной врожденных внутренних или внешних пороков у ребенка. Происходят аномалии в развитии частей тела или внутренних органов. Одно из таких нарушений — порок сердца.

У каждого человека есть 23 пары хромосом, где в паре одна хромосома от отца, а другая от матери. Одно из наиболее распространенных хромосомных нарушений — синдром Дауна, когда в двадцать первой паре имеется лишняя третья хромосома.

Что такое генетическое консультирование?

Генетическое консультирование помогает понять, как возникают врожденные дефекты и другие заболевания в семьях. Врач выявляет причины развития генетических заболеваний, советует доступные виды тестирования, определяет шансы родить здорового ребенка.

Как узнать, подвержен ли ребенок генетическому заболеванию?

Ребенок может подвергаться повышенному риску на генетическом уровне, если:

• У одного из родителей имеется генетическое заболевание;
• В семье есть ребенок с генетическими отклонениями;
• Генетическое заболевание встречается в семье одного из родителей или этнической группе партнера. Этническая группа – это группа людей, которые разделяют язык и культуру.

Генетик изучает историю здоровья семей обоих родителей, чтобы узнать больше о генах и хромосомах, которые могут повлиять на здоровье будущего ребенка.

Какие тесты можно пройти до беременности, чтобы узнать о генетических отклонениях, способных в будущем повлиять на здоровье потомства?

При планировании беременности можно пройти скрининг-тесты, чтобы определить, является ли человек носителем определенных генетических заболеваний или нет. Обследование до беременности может помочь оценить все риски и принять решение.

Женщинам рекомендуются следующие виды обследования:

1. 1. На муковисцидоз (кистозный фиброз). Это состояние, которое влияет на работу дыхательной системы и органов пищеварения.
   2. На спинальную мышечную атрофию. Заболевание, которое поражает нервные клетки спинного мозга. Это ослабляет мышцы и влияет на способность человека передвигаться, дышать, глотать, держать голову, контролировать шею.
   3. На талассемию. Заболевание, которое влияет на работу органов кроветворения, замедляя выработку здоровых эритроцитов и гемоглобина.
   4. На гемоглобинопатию.

Консультант-генетик может порекомендовать пройти обследование на основе семейной истории здоровья:

1. Синдром ломкой Х-хромосомы. Такое состояние возникает, когда организм не может вырабатывать достаточное количество белка, необходимого для роста и развития мозга.
2. Болезнь Тея-Сакса. Это состояние, которое приводит к гибели нервных клеток мозга и позвоночника. Часто встречается у этнической группы евреев-ашкенази.

При экстракорпоральным оплодотворении супружеской паре может быть предложено  предимплантационное тестирование, в ходе которого проверяются клетки эмбриона на предмет изменения генов, прежде чем он будет помещен в матку.

В этом случае повышается шанс родить здорового ребенка, у которого не будет нарушений на генном уровне.

Какие тесты проводятся во время беременности для выявления генетических аномалий, влияющих на развитие плода?

Диагностика, которая выполняется во время беременности:

1. Скрининговые тесты, в том числе бесклеточное тестирование ДНК плода, скрининг в первом триместре и скрининг материнской крови. Они помогают определить, подвержен ли ребенок риску развития определенных генетических заболеваний, в том числе и синдром Дауна.
2. Диагностические тесты, включая амниоцентез (также называемый амнио) и отбор проб ворсин хориона. Если скрининг-тест показывает, что ребенок может быть подвержен риску какого-либо заболевания, врач направляет женщину на диагностический тест, например, амнио, чтобы точно это выяснить.

Каковы преимущества и риски тестирования?

Преимущества своевременного тестирования в том, что семейная пара сможет узнать о состоянии здоровья будущего потомства следующее:

1. Подвержен ли ребенок риску или не будет иметь генетическое заболевание.
2. При выявлении рисков появляется возможность предотвращения развития патологии.
3. При обнаружении серьезных отклонений у плода женщина может принять решение о прерывании беременности.

Риски тестирования:

1. Результаты могут повлиять на эмоциональное состояние человека, лишить его надежды на возможность иметь детей.
2. Тестирование может повлиять на взаимоотношения между членами семьи: не каждый захочет поделиться информацией о своем здоровье.
3. Тестирование может не дать достаточно информации о состоянии будущего ребенка.

Физические риски тестирования минимальны. Во многих тестах используется только образец крови или слюны.

Исключение — амнио-обследование может спровоцировать выкидыш, потому что берется образец околоплодной жидкости.

Какие проблемы могут вызывать генетические заболевания во время и после беременности?

Генетические отклонения могут вызвать выкидыш или мертворождение. Более половины выкидышей вызваны именно хромосомными состояниями.

Мертворождение — это когда ребенок умирает в утробе матери до рождения, но после 20 недель беременности.

Каждый ребенок, родившийся с генетическим заболеванием, отличается от здоровых детей. Проблемы зависят от того, какие хромосомы затронуты. В большинстве случаев младенцы имеют интеллектуальные нарушения или врожденные дефекты.

Интеллектуальные нарушения — это проблемы с работой головного мозга, которые вызывают задержки в физическом развитии, обучении, общении, заботе о себе.

Всегда ли нарушение здоровья и врожденные дефекты бывают из-за нарушений на генном уровне?

Не всегда. Все причины неизвестны, но выявлены факторы, влияющие на здоровье и развитие малыша:

• курение;
• употребление алкоголя;
• использование наркотиков;
• злоупотребление медикаментозными препаратами;
• постоянное контактирование с вредными химическими веществами.

Поделиться ссылкой: