Ошибки магнезиальной терапии

<Письмо> Минздрава России от 07.06.2016 N 15-4/10/2-3483
<О направлении клинических рекомендаций «Гипертензивные расстройства во время беременности, в родах и послеродовом периоде. Преэклампсия. Эклампсия»>
(вместе с «Клиническими рекомендациями (Протоколом лечения)…», утв. Российским обществом акушеров-гинекологов 16.05.2016)

Вы можете заказать документ на e-mail

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Сейчас я попрошу профессора Екатерину Игоревну Боровкову сделать нам сообщение о роли препаратов магния в акушерстве и гинекологии. Вот такой широкий подход: магний в акушерстве и гинекологии.

Екатерина Игоревна Боровкова, профессор:

– На самом деле, спектр акушерских и гинекологических заболеваний, которые требуют и при которых оправдано применение препаратов магния, достаточно широк, и в рамках 20-минутного доклада я, конечно, весь спектр не смогу озвучить, но основных состояний все-таки коснусь.

Начнем, конечно, с акушерских состояний, потому что акушерство требует использования различных лекарственных средств с наибольшим опасением и только по строгим показаниям. Начнем с преэклампсии. Я напомню вам, что диагноз преэклампсии или диагноз гестоза мы устанавливаем с вами до сих пор, используя классические критерии Цангемейстера, – это патологическая гипертензия, это протеинурия и отечный синдром.

В настоящее время четко определено, что мы должны понимать под гипертензией во время беременности, и это повышение артериального давления до цифр 140/90 миллиметров ртутного столба и выше. Патологическая гипертензия и преэклампсия – это состояние, когда артериальное давление повышается до цифр 160/100 или 110 миллиметров ртутного столба.

Говоря о протеинурии, «золотым стандартом» в ее диагностике является оценка протеинурии в суточной моче. Возможно использование, конечно, тест-полосок, но очень внимательно надо подходить к разовому анализу мочи, так как не всегда получение результатов по разовой протеинурии бывает достоверным, за исключением, конечно, когда мы выявляем 1 грамм и больше белка в разовом анализе мочи.

Отечный синдром в настоящее время не является достоверным признаком преэклампсии или гестоза, так как до 80% беременных имеют в той или иной степени выраженности отеки. Однако, значительное нарастание отеков, появление отеков в поясничной области, развитие анасарке, конечно, для нас является признаком отяжеления состояния пациентки и утяжеления течения преэклампсии или гестоза, как называется в нашей стране.

Соответственно, при постановке диагноза мы с вами должны сразу начать терапию. И на первом месте стоит, конечно, проведение антигипертензивной терапии, целью которой является снижение артериального давления. Считается безопасным давление меньше, чем цифры 150/80-100 миллиметров ртутного столба.

За рубежом препараторами выбора является Гидралазин или Лабеталол, которые парентерально вводятся, но в нашей стране они, к сожалению, не зарегистрированы в этой форме введения. Вторым препаратом является блокатор кальциевых каналов, и в мире активно используется Нифедипин. В нашей стране, конечно, этот препарат также доступен и мы активно можем его с вами использовать.

Важно придерживаться четко разработанных схем применения лекарственных средств для снижения артериального давления, для того, чтобы не вызвать гипотонию, потому что и для плода, и для пациентки очень важно незначительное снижение давления для того, чтобы сохранялся маточно-плацентарный кровоток и кровоток в головном мозге.

Итак, если мы назначаем Нифедипин, то разовая доза – 10 миллиграмм сублингвально, а далее каждые 30 минут повторяем прием дозы, пока не получаем желаемого эффекта. Возможно совместное назначение сернокислой магнезии, однако, сочетанное применение блокаторов кальциевых каналов и сернокислой магнезии несколько ослабляет эффект каждого из используемых препаратов. Поэтому стремимся все-таки к назначению монотерапии, чтобы не было полипрагмазии.

Возможно использовать препараты центрального действия, Метилдопа разрешена к применению, однако препарат ограничен по времени применения, то есть для того, чтобы получить желаемый терапевтический эффект, нам иногда требуется несколько дней для подбора терапевтической дозы. Поэтому при тяжелой преэклампсии препараторами выбора для нас являются либо блокаторы кальциевых каналов, либо сернокислая магнезия.

Магнезиальная терапия в акушерстве очень распространена. Связано это с тем, что магний является безопасным препаратом и может смело применяться в любые сроки беременности. Это препарат, по уровню доказательности, высокоэффективен и безопасен в терапии преэклампсии. Также очень важно дозированное введение препарата для того, чтобы мы не вызвали передозировки сернокислой магнезии. Дополнительным положительным эффектом магнезиальной терапии является и достижение, так называемого нейропротекторного эффекта. Доказано, что применение сернокислой магнезии в сроки от 24 до 32 недель беременности, в случае развития преждевременных родов, снижает вероятность развития у недоношенных новорожденных детского церебрального паралича и внутрижелудочных кровоизлияний. До конца механизм этого нейропротективного действия не изучен, но ряд механизмов рассматривается. Для нас с вами самое главное, что в случае развития тяжелого гестоза или тяжелой преэклампсии, назначение магнезиальных препаратов позволяет нам добиться не только стабилизации артериального давления, но и позволяет нам провести некую профилактику развития детского церебрального паралича.

Дозировка препарата при тяжелой преэклампсии – 4-6 грамм сухого вещества вводится в течение 5-10 минут, далее мы переходим на внутривенное введение инфузоматом из расчета 1-2 грамм сухого вещества в час. Естественно, мы должны контролировать с вами и диурез, потому что одним из симптомов передозировки применения препаратов магния является олигурия. Дополнительными критериями передозировки сернокислой магнезии является снижение или полное исчезновение коленных рефлексов и снижение чистоты дыхательных движений. В случае передозировки мы прекращаем с вами инфузию магнезиальной терапии и вводим глюконат кальция внутривенно.

Алгоритм действия при ведении пациентов с преэклампсией определяется, конечно, степенью тяжести преэклампсии и сроком беременности. Если срок беременности не достигает 34 недель, то мы с вами начинаем магнезиальную терапию, но не с целью пролонгации беременности, а с целью того, что нам необходимо выиграть как минимум два дня для того, чтобы либо перевести пациентку в специализированное учреждение, либо для того, чтобы успеть провести профилактику респираторного дистресс-синдрома. С 34-х полных недель беременности при тяжелой преэклампсии пациентке роды разрешают, безусловно, под прикрытием сопутствующей терапии.

Профилактика респираторного диспресс-синдрома во всем мире узаконена в сроки с 24-х до 34-х недель беременности, схемы представлены на слайде. Можно использовать и некоторые другие дозировки глюкокортикоидных препаратов, однако, только для этих двух схем – Бетаметазона и Дексаметазона – доказана высокоэффективность проведения профилактики.

Напомню вам, что проводя профилактику, очень важно провести ее всего лишь один раз во время беременности, мы не проводим с вами повторную профилактику. Максимальный эффект достигается минимум через 24 часа, и длительность эффекта сохраняется в течение 7 суток. Но нет смысла вводить хотя бы одну дозу препарата, если у вас нет возможности провести полного курса профилактики, так как разовое введение препарата и последующее за этим родоразрешение только усугубят исход, так как подавят активность надпочечников у новорожденного.

Что доказано в качестве профилактических мероприятий по развитию преэклампсии? Для нас это очень важно, потому что, к сожалению, диагноз преэклампсии требует от нас немедленной реакции и, как правило, досрочного родоразрешения. Доказано профилактическое применение низких доз аспирина с 12-ти недель беременности, доказана эффективность применения препаратов кальция, но только в группе риска женщин, недополучающих кальций во время беременности. Очень легко определить эту группу, обычный вопрос пациентке: какое количество молочных продуктов она принимает в сутки, и если условно меньше стакана молока выпивается в сутки, считается, что, скорее всего, пациентка не дополучает кальций. Ей может быть назначен кальций в дозировке от 600 до 1000 миллиграмм в сутки на протяжении всей беременности. И по ряду исследований была доказана профилактическая роль применения препаратов магния в различных дозировках с момента наступления беременности.

Обратите внимание, что нет доказательности эффективности применения гистогенов, гепарина, антиоксидантов и ограничение применения поваренной соли для профилактики развития преэклампсии.

Следующее акушерское осложнение, которое очень распространено, и при котором мы с вами можем применять сернокислую магнезию или другие препараты магния, – это преждевременные роды. Также существует большая, достаточно объемная разработанная база доказательств, которая свидетельствует о том, что мы можем с вами снизить риск развития преждевременных родов, но в ограниченных группах пациенток. Доказано, что снижение различных внутриматочных вмешательств по медицинским показаниям или в связи с прерыванием беременности, снижение количества эмбрионов, которые мы переносим в матку при проведении вспомогательных репродуктивных технологий, а также применение магнийсодержащих препаратов, снижает вероятность развития преждевременных родов.

Доказана неэффективность в профилактическом режиме применения поливитаминных препаратов. С момента наступления беременности доказано только два профилактических мероприятия – это отказ от курения и применение препаратов магния с различных сроков.

Неэффективно применение препаратов кальция, различных биологических добавок, антиоксидантных средств, и нет доказательств эффективности применения Bed rest режима. Постельный режим и полный покой, к сожалению, не увеличивают вероятность вынашивания беременности.

Спорным остается вопрос о применении в акушерстве пессарии, но пока мы не получили достоверного ответа, то можем их, конечно, использовать. Но что интересно, использование наложения швов на шейку матки во многих странах мира не применяется, так как доказано, что это позволяет нам пролонгировать беременность только в той группе женщин, у которых в анамнезе уже были преждевременные роды. Если же мы отмечаем уменьшение длины сомкнутой части шейки матки, наложение швов в такой ситуации не способствует пролонгированию беременности, а при многоплодной беременности, напротив, увеличивает вероятность развития преждевременных родов.

Очень важно при постановке диагноза преждевременных родов четко придерживаться критериев постановки диагноза. Мы говорим с вами об угрозе преждевременных родов только в том случае, если у нас имеется хоть какая-то маточная активность и имеются динамические изменения в структуре шейки матки – ее размягчение, ее укорочение, раскрытие маточного зева. При раскрытии маточного зева более трех сантиметров нужно понимать, что токолиз, скорее всего, малоэффективен, но мы все равно будем его проводить, так как нам нужно выиграть время для проведения профилактики респираторного дистресс-синдрома плода.

Препараты, представленные сейчас на слайде, в настоящее время применяются для проведения острого или массивного токолиза. На первом месте стоят блокаторы кальциевых каналов и ингибиторы циклооксигеназы. Отдельно стоит сернокислая магнезия, которая может быть использована совместно с предыдущими препараторами. При назначении блокаторов кальциевых каналов очень важно придерживаться дозировки, максимальная суточная доза не должна превышать 180 миллиграмм. Согласно рекомендациям американской ассоциации акушеров-гинекологов, вводится разово 30 миллиграмм, а далее – по 10-20 миллиграмм каждые 4-6 часов, дозу и кратность введения мы будем определять согласно маточной активности. И очень важно понимать, что неэффективна, не доказана поддерживающая терапия.

Наша задача – снизить маточную активность, далее мы прекращаем применение препарата в связи с его доказанной неэффективностью.

Могут быть использованы ингибиторы циклооксигеназы, Индометацин. Препарат используется ректально, очень важно, что мы назначаем его в течение не более 48 часов и в сроки от 24 до 32 недель беременности, так как использование в сроки после 32 недель чревато закрытием матового протока, и мы можем с вами, используя этот препарат, вызвать развитие легочной гипертензии у плода. Использование блокаторов окситоциновых рецепторов в настоящее время широко разрабатывается. В нашей стране, к сожалению, препарат достаточно дорогой, поэтому широко пока не распространен, но он может быть использован в сроки до 32 недель беременности. Для кого он доступен, пожалуйста, применяйте, препарат не менее эффективен, чем применение бета-миметиков.

В нашей стране бета-миметики – препараты первого выбора, очень важно использовать эти препараты с учетом рекомендуемой дозировки и только парентерально и инфузоматом. Инфузоматом назначаем препараты до 72-х часов и далее отменяем, нет доказательств эффективности применения бета-миметиков в таблетированном режиме.

Как выбрать правильный препарат? К сожалению, в нашей стране мы все-таки назначаем преимущественно бета-миметики, за рубежом с 24 до 32 недель выбирают блокаторы циклооксигеназы совместно с сернокислой магнезией, таким образом проводя профилактику и развитие, пытаясь достигнуть нейропротекторного действия сернокислой магнезией. С 32-х до 34-х недель используем блокаторы кальциевых каналов и обязательно до 34 недель проводим профилактику респираторного дистресс-синдрома. При развитии угрозы прерывания беременности в ранние сроки беременности, доказана эффективность применения гистогенной поддержки и препаратов, содержащих магний в дозировке от трехсот до восьмисот миллиграмм в сутки.

Следующим состоянием, которое может требовать назначение препаратов содержащих магний, является гестационный сахарный диабет. В настоящее время, к сожалению, это наш «бич», потому что все больше и больше женщин страдают либо избыточным весом, либо ожирением. Любая беременность сама по себе является состоянием, сопровождающимся развитием инсулинорезистентности, то есть снижением чувствительности собственных рецепторов к эндогенному инсулину. И в случае, если вот эта инсулинорезистентность физиологическая накладывается на предшествующую инсулинорезистентность, связанную с ожирением у пациентки или с избыточной массой, мы можем с вами выявлять у пациентки развитие гестационного сахарного диабета.

В связи с этим, согласно последним исследованиям, в том числе в нашей стране, в сроки от 24 до 28 недель беременности показано проведение скрининга на гестационный сахарный диабет, который включает в себя нагрузочный тест с 75 грамм глюкозы и, обратите внимание, на слайде представлены самые последние рекомендации по оценке глюкозотолерантного теста. Гипергликемия натощак во время беременности – это уровень гликемии больше, чем 5,1 моль на литр, далее при нагрузке 75-граммовой глюкозы через час гликемия более 10, через два часа гликемия более, чем 8,5 моль на литр, позволяет нам поставит диагноз гестационного сахарного диабета и вести пациентку совместно с эндокринологом, назначая ей специфическую терапию.

Что очень важно помнить при ведении таких пациенток? Мы не используем у таких пациенток бета-миметики, в случае, если у пациентки с гестационным диабетом развивается угроза прерывания беременности или угроза преждевременных родов, препаратом выбора является сернокислая магнезия. Далее, обязательно таким пациенткам, помимо неким ограничениям калорийности рациона, применения тех или иных продуктов питания, мы должны назначать дополнительный прием микро- и макронутриенты. Это связано с тем, что доказанный дефицит некоторых микро- и макронутриентов усугубляет уже существующую или развившуюся инсулинорезистентность. Пациентки с гестационным диабетом – это та группа женщин, во время беременности которым показано назначение либо поливитаминных препаратов, либо отдельных препаратов, содержащих микро- и макронутриентов.

В нашей стране узаконено назначение фолиевой кислоты в большей дозировке, чем в популяции, то есть в среднем мы назначаем 400 микрограмм для женщин с ожирением, и с гестационным диабетом суточная доза, согласно нормам Российской Федерации, увеличена до восьмисот микрограмм. Во всем мире дополнительно назначается Омега-3 жирные кислоты, но в нашей стране пока таких рекомендаций нет. Препараты йода назначаются в чуть большей дозировке, это 250 микрограмм в сутки, и решается вопрос о целесообразности назначения дополнительно препаратов магния, витаминов группы B и антиоксидантов. Это связано с тем, что при недостатке данных витаминов усугубляется истинная инсулинорезистентность. Но при назначении поливитаминов, этот слайд здесь приведен только для того, чтобы обратить внимание на магний, в любом поливитаминном комплексе, к сожалению, магния содержится не очень много. В представленном комплексе 25 миллиграмм всего, то есть, если мы хотим добиться с вами дополнительного эффекта от проводимой терапии микро- и макронутриентами, суточную дозу мы должны рассчитывать исходя из потребности пациенток.

В завершении хочу представить вам исследование российское, которое было проведено. Это всего лишь первый этап, MAGIC-1 большого исследования, многоцентрового. Оно длилось 4 месяца и было посвящено распространению дефицита магния в популяции россиянок и что оно показало? Оказалось, что около 80% пациенток во время беременности испытывают в той или иной мере выраженный дефицит магния. В связи с этим, авторы исследования рекомендуют в базовом режиме назначать пациенткам препараты магния для профилактики развития дефицита магния, усугубления инсулинорезистентности и развития гестационного диабета в том числе.

Если мы с вами принимаем решение о назначении препаратов магния в таблетированной форме, очень важно придерживаться суточных норм. Во время беременности суточная норма может достигать 500-800 миллиграмм в зависимости от массы тела, в среднем на пациентку массой в 60 килограмм приходится 300-350 миллиграмм магния в сутки, поэтому выбор препарата должен быть основан именно на концентрации магния в представленном препарате. Мы, конечно, будем стремиться использовать как можно меньше таблеток, поэтому для достижения суточной работающей дозы будем выбирать препарат максимально содержащий в себе желаемый нами элемент.

И, в завершение доклада, хочу еще раз повторить: очень важно. В основе получения хороших перинатальных исходов, улучшения здоровья пациентки, очень важно своевременное выявление осложнений, акушерских или гинекологических, но и очень важно пытаться провести профилактические мероприятия. У нас уже есть информация о доказанных профилактических мероприятиях. Доказана эффективность применения фолиевой кислоты, доказана эффективность применения микродоз Аспирина и препаратов группы кальция в группе риска пациентов, недополучающих кальций. Доказана эффективность применения препаратов магния, а за рубежом также есть сведения об эффективности применения Омега-3-кислот, но в нашей стране не все эти данные подтверждены.

Благодарю вас за внимание!