Материалы конгрессов и конференций
ОШИБКИ В ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ РЕДКИХ ФОРМ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ, ВЫЯВЛЕННЫХ ПРИ ЛАПАРОСКОПИИ
Е.Г. Новикова1, Н.Г Сухина2, В.П. Иванов2
МНИОИ им. П.А Герцена, Москва1; МГОБ № 62, Москва2
Злокачественные опухоли яичников отличаются самым неблагоприятным течением среди новообразований женских половых органов. Более того, смертность больных с данной патологией продолжает оставаться на первом месте. Злокачественные новообразования гонад в 60-70% определяются в далеко зашедших стадиях, когда результаты лечения неудовлетворительны.
Причины позднего выявления опухолей обусловлены как бессимптомным течением заболевания на ранних стадиях, так и врачебными ошибками из-за недостаточного знания семиотики злокачественных опухолей, длительного наблюдения за больными без уточненного диагноза, недостаточного использования всего возможного арсенала диагностических методов.
В последнее время эндоскопический доступ все чаще используется при гинекологических операциях благодаря малой травматичности, достаточной визуализации, низкой частоте послеоперационных осложнений. Накопление опыта в проведении лапароскопических вмешательств в хирургии привело к широкому их использованию в лечении доброкачественных образований яичников. В то же время, случайное выявление злокачественных опухолей при проведении лапароскопии составляет по данным разных авторов от 0,9 до 4,2%. В большинстве работ, посвященных злокачественным новообразованиям яичников, внимание сосредоточено в основном на новых методах диагностики и лечения, а также на достигнутых успехах. Недостатки в диагностике и лечении почти не находят отражения в литературе. Цель представленного исследования заключалась в анализе ошибок, возникающих на различных этапах диагностики и лапароскопического лечения редких форм злокачественных опухолей яичников.
В настоящее время мы располагаем данными о 39 больных, которым были проведены лапароскопические операции по поводу предполагаемой доброкачественной опухоли яичника, однако впоследствии либо во время оперативного вмешательства, либо после проведения планового морфологического исследования во всех случаях диагностированы не эпителиальные злокачественные новообразования гонад. Возраст больных варьировал от 16 до 69 лет, при этом большинство из них (87%) находились в репродуктивном возрасте до 45 лет.
Причинами обращения пациенток к врачу в 69,2% случаях послужили нарушения менструальной и репродуктивной функций; болевой синдром отмечен у 20,5% больных, в том числе в одном случае лапароскопия выполнялась по экстренным показаниям. Бессимптомное течение заболевания отмечено только у 3 из 39 (7,7%) женщин.
У всех больных при обследовании, включающем осмотр и ультразвуковое сканирование органов малого таза, было выявлено опухолевое образование яичника, что и явилось поводом к проведению лапароскопии.
Анализируемый материал показал, что в 11 случаях проводилось длительное, до 5 лет, наблюдение больных с тубоовариальным образованием, в 2 наблюдениях у молодых женщин ранее выполнялись операции на придатках матки. Однако повторное возникновение опухоли в ранее резецированном яичнике не насторожило врачей, и были допущены ошибки в лечении этих больных.
При проведении предоперационного ультразвукового исследования у 21 (53,8%) больной были выявлены образования солидного или кистозно-солидного строения как однокамерные, так и с множественными перегородками неоднородной структуры; при динамическом наблюдении отмечен быстрый рост новообразования, были высказаны предположения о злокачественном характере образования. У пациенток с гонадобластомами при ультразвуковом сканировании органов малого таза диагностирована гипоплазия матки и придатков, в связи с чем проводилось гормональное лечение без эффекта. Только у 3 больных проведено доплеровское картирование. Во всех случаях выявлена выраженная сосудистая сеть в паренхиме опухоли, в перегородках, с низким индексом резистентности, что является косвенным признаком малигнизации данного образования.
Таким образом, у 21 (53,8%) женщины ультразвуковая картина свидетельствовала о возможной малигнизации образования яичника, что должно было насторожить гинекологов и привело бы к применению дополнительных методов обследования. Тем не менее, только в 5 (12,8%) случаях высказано предположение о злокачественном характере опухоли яичника. Во всех остальных случаях были ошибочные предоперационные диагнозы, так как у всех больных в последующем установлен диагноз злокачественной опухоли яичника.
При ревизии органов брюшной полости и малого таза во время лапароскопии у 18 (46,1%) больных были выявлены образования, макроскопическая структура которых свидетельствовала о возможной неоплазии. Опухоли с неровной, бугристой поверхностью, многокамерной и (или) солидной структуры, с разрастаниями по поверхности капсулы, в двух случаях отмечены просовидные высыпания по брюшине малого таза. Изменения внутренней структуры образования в неоднородное крошащееся содержимое солидного компонента отмечено в 4 случаях.
Интраоперационно злокачественный процесс был заподозрен в 6 случаях и подтвержден при срочном морфологическом исследовании в 4 (10,3%) из них. Однако недооценка эндоскопической картины, отсутствие осмотра удаленной опухоли на разрезе оперирующим хирургом у 16 (41%) больных привели к возникновению дальнейших тактических ошибок.
Лапароскопическим доступом выполнялись резекции яичников у 14 (35,9%) больных, в том числе у 10 — вылущивание кист; удаление придатков — у 20 (51,3%); биопсия и пункция образований — у 4 (10,2%); у 1 пациентки (2,6%) — лапароскопия носила диагностический характер.
Ни в одном случае не было проведено резекции большого сальника. В то же время важно отметить, что для установления стадии процесса при злокачественных опухолях яичников удаление большого сальника является необходимым этапом оперативного вмешательства. Подобная тактическая ошибка приводит к тому, что не устанавливается правильный диагноз, и может потребоваться повторное отсроченное вмешательство. В случае метастатического поражения большого сальника меняется стадия заболевания и тактика лечения больной.
Размеры опухолевых образований при проведении лапароскопии достигали 18 см в диаметре. В 15 (38,5%) случаях их удаление сопровождалось разрывом капсулы, что ухудшает прогноз заболевания. Контейнеры для извлечения опухоли использовали лишь у 2 больных, в то время как их применение позволяет предотвратить попадание опухолевых клеток в брюшную полость, предупредить диссеминацию процесса. Ни в одном случае, когда была выявлена свободная жидкость во время лапароскопии, не было указаний на ее цитологическое исследование, что является недопустимым и в дальнейшем приводит к занижению стадии заболевания, неправильному определению степени распространенности процесса.
Одним из необходимых условий оперативного вмешательства на придатках матки является проведение срочного морфологического исследования для интраоперационнной оценки характера процесса, адекватности проведенной резекции, стадирования. Анализируемый материал свидетельствует о том, что срочное морфологическое исследование было выполнено всего у 4 больных, в трех наблюдениях диагностирована гранулезоклеточная опухоль, у одной пациентки — дисгерминома яичника. Только в 1 случае из 4 хирурги перешли на лапаротомию, у 3 больных операции завершились лапароскопическим удалением пораженных придатков и резекцией второго визуально неизмененного яичника.
Конверсии (переход к лапаротомии) выполнены еще у 2 больных в связи с макроскопическим подозрением на злокачественный процесс.
Таким образом, у 33 (84,6%) больных диагноз «злокачественная опухоль яичника» был поставлен по заключению планового морфологического исследования. В дальнейшем все пациентки были направлены в специализированные онкологические учреждения. Основной проблемой, с которой, прежде всего, столкнулись онкогинекологи, было отсутствие данных для адекватного стадирования злокачественно процесса. Вследствие того, что у большинства больных диагноз злокачественной опухоли установлен после операции, определение стадии заболевания проводилось ретроспективно. В 61,5% случаев отсутствовали данные о состоянии второго яичника, ни в одном случае не была проведена резекция большого сальника, не проводилось цитологические исследование мазков и перитонеальной жидкости.
В связи с этим 38 больным в последующем были выполнены повторные радикальные оперативные вмешательства лапаротомным доступом.
У 26 из 38 больных были диагностированы опухоли стромы полового тяжа, у 14 из них проведены экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками, субтотальная резекция большого сальника, у 12 — органосохраняющие операции. Одна женщина с гранулезоклеточной опухолью яичника отказалась от повторной операции. В группе больных герминогенными опухолями (8) яичников у 4 пациенток сохранен второй яичник и матка, у 4 — операции выполнены в максимальном объеме. У 3 пациенток с гонадобластомами удалена матка с придатками и большой сальник.
Двустороннее поражение яичников наблюдалось в 6 (15,4%) случаях, при этом в 2 из них эта информация получена при лапаротомии.
По данным ряда авторов, отсроченная лапаротомия в случае злокачественного характера образования должна быть проведена в максимально короткое время, так как затягивание сроков повторной операции после лапароскопии приводит к раннему появлению метастазов и опухолевых имплантатов, выявлению при повторных вмешательствах распространенных форм рака яичника. По анализируемым данным в 85,3% случаев повторная лапаротомия была проведена в сроки от 14 до 216 дней, в среднем — через 1,5 месяца, подтверждая факт, что длительный интервал между нерадикальным лапароскопическим вмешательством и лапаротомией с адекватным стадированием — скорее правило, чем исключение.
У 6 из 38 больных при повторной лапаротомии выявлена злокачественная опухоль, в том числе метастатическое поражение сальника, маточных труб, диссеминация по брюшине.
Большое значение имеет качество удаленного препарата и возможность проведения полноценного патоморфологического исследования. Нередко после лапароскопических операций морфологи получают материал, в котором невозможно оценить морфологическую структуру удаленной ткани вследствие ее сильного термического повреждения. Коагуляционный некроз затрудняет проведение морфологического исследования и в ряде случаев не позволяет оценить характер опухолевых изменений.
Рецидив заболевания установлен у 6 (15,4%) больных в сроки наблюдения от 7 до 60 мес. Остальные больные находятся под наблюдением без рецидива в сроки от 9 лет до 3 мес.
В последнее время в отечественной и зарубежной литературе появились работы, сообщающие о применении лапароскопии в лечении начальных стадий злокачественных опухолей яичников Техническая сторона этого вопроса не вызывает сомнений. Однако, учитывая агрессивность течения злокачественных новообразований гонад, склонность к имплантационному метастазированию, необходимо строгое соблюдение следующих условий:
- извлечение опухоли в специальном контейнере;
- проведение резекции второго, даже визуально непораженного яичника, субтотальной резекции большого сальника;
- цитологическое исследование перитонеальной жидкости, мазков с поверхности брюшины.
Недопустимо проводить подобные операции без срочного морфологического исследования, результаты которого являются решающим фактором в определении тактики лапароскопичекой операции. В случае положительного ответа на злокачественный характер образования необходимо направить больную к онкогинекологу для решения вопроса о дальнейшем лечении.
ДИАГНОЗ
История пациента
Впервые с онкологией я столкнулась в 2000 году. У меня несколько месяцев отсутствовала менструация. Я обратилась к гинекологу в районную больницу. Гинеколог направил в Брянскую областную больницу № 1. Я сдала анализы, мне назначили лекарственное лечение, но оно было неэффективно. На УЗИ обнаружили проблемы с яичником. Назначили лапароскопию.
В мае 2000 года мне сделали лапароскопическую операцию. Я делала ее платно, в гинекологическом отделении Брянской областной больницы № 1. Связано это было с тем, что в те времена этот вид вмешательства был не очень распространенным. Госпитализировалась на неделю. Опухоль обнаружили совершенно случайно, во время операции. Гистология показала, что это гранулезоклеточная опухоль. Врачи сомневались, какой вид операции проводить — органосохраняющую или нет. Мне рекомендовали, обратиться за консультацией в Москву.
После постановки диагноза со мной творилось что-то страшное. Наверное, дело в молодости. Мне казалось, что я умираю, очень сильно переживала. Я не хотела, чтобы кто-то знал о раке. Не понимаю, почему.
Мы тогда все прошли вдвоем с мужем. Родные узнали об этом
много лет спустя.
ДИАГНОЗ: Ответы и рекомендации врача
Что такое рак яичников и в чем его отличие от других опухолей?
Есть ли сегодня у пациенток с 3-4 стадией шансы на излечение?
Изменился ли характер заболевания за последние 20 лет?
Какова выживаемость при разных стадиях рака яичников?
БЕРИШВИЛИ Александр Ильич
доктор медицинских наук, онкогинеколог, хирург, доктор отделения онкологии ФНКЦ ФМБА России
О заболевании, симптомы, прогнозы
Что такое рак яичников и в чем его отличие от других опухолей?
Рак яичников — это один из наиболее агрессивных вариантов рака женских репродуктивных органов, отличающийся высокой инвазивностью и высокой способностью к метастазированию. Занимает пятое место в структуре смертности от рака у женщин.
У этой формы рака есть такая характерная черта, как «скрытый от лечения». Зачастую на ранних стадиях рак яичников протекает бессимптомно, а проявляется уже на распространённых стадиях — на 3−4 стадиях.
Есть ли сегодня у пациенток с 3−4 стадией шансы на излечение?
Что касается шансов на излечение, то они есть всегда. Даже несмотря на третью или четвёртую стадию рака яичников, всегда есть хорошие результаты, которые зависят в первую очередь, от ответа опухоли на химиотерапию.
Сейчас появились новые препараты — таргетные препараты, которые на генетическом уровне воздействуют на опухоль, её мутационные способности, и открываются хорошие перспективы.
Изменился ли характер заболевания за последние 20 лет?
Сегодня онкологических пациентов в целом стало больше. Это связано и с неблагоприятными факторами среды и с ионизирующей радиацией: все мы помним Чернобыльскую трагедию.
Конечно, эти факторы способствуют росту раковых заболеваний, в том числе и рака яичников. Поэтому сегодня важны меры профилактики, ранней диагностики, которые позволили бы своевременно выявлять рак яичников. Это самый главный критерий эффективности последующего лечения.
Кто входит в группу риска по раку яичников?
10% случаев рака яичников имеет наследственный характер. Эта группа больных, имеющих мутации генов BRC1, BRC2, CHEK1, CHEK2. Они попадают в группу усиленного контроля и требуют более уточнённой, своевременной диагностики и внимательного динамического наблюдения.
Если мы говорим про возраст развития рака яичников, то, к сожалению, у него нет каких-то жёстких рамок. Мы встречаемся со случаями рака яичников и у молодых девушек, и у пожилых женщин. Поэтому настороженность такая должна быть всегда.
Какая выживаемость при разных стадиях рака яичников?
Если говорить о результатах лечения рака яичников, то на первой стадии 5-летняя выживаемость составляет 90%, а в последующем при 3−4 стадии, она резко снижается — до 15% при 3 стадии
и 5% — при 4 стадии. Это ещё раз говорит о важности своевременной диагностики, раннего начала лечения и максимально раннего обращения к специалистам.
Морфологическая классификация
ЛЁВКИНА Наталья Васильевна
к.м.н, врач-онкогинеколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
Большинство опухолей яичников являются эпителиальными, составляя около 60% всех новообразований яичника и 80−90% их злокачественных форм. По морфологическому строению и клиническому течению они делятся на:
- доброкачественные
- пограничные (низкой степени злокачественности)
- злокачественные
Злокачественные эпителиальные опухоли яичников:
- серозная карцинома
- эндометриоидная карцинома
- муцинозная карцинома
- светлоклеточная карцинома
- злокачественная опухоль Бреннера
- переходноклеточная карцинома
- плоскоклеточная карцинома
- смешанная эпителиальная карцинома
- недифференцированная карцинома
Симптомы и сложности выявления рака яичников
БЕРИШВИЛИ Александр Ильич
доктор медицинских наук, онкогинеколог, хирург, доктор отделения онкологии ФНКЦ ФМБА России
Какие могут быть симптомы рака яичников на разных стадиях?
Что касается жалоб, то подавляющее большинство случаев на ранних стадиях протекает бессимптомно, и этим обуславливается высокая агрессивность этого заболевания. Но если говорить про жалобы, чаще всего встречается дискомфорт в малом тазу, боли,
нарушения менструального цикла, а в последующем, уже при распространении опухолевого процесса, конечно, снижение аппетита, снижение веса, увеличение живота в объёме за счёт жидкости, нарушение дефекации, мочеиспускания, и, конечно, болевой синдром.
К какому врачу обращаться, если есть подозрение на опухоль?
Если мы говорим про диагностику рака яичников, то, конечно, на первом этапе это обращение к районному гинекологу, который выполняет ряд простейших диагностических мероприятий: гинекологический осмотр, УЗИ органов малого таза, маркёры — СА125, РА, АФП, рентген лёгких. Если необходима уточняющая диагностика, то это компьютерная томография, магнитно-резонансная томография.
По результатам обследования следующий этап — это уже обращение или направление от гинеколога к онкогинекологу, если есть уже показания, подозрение на онкологию. Эти этапы, к сожалению, часто бюрократизированные и пугают наших больных. Наша задача — максимально минимизировать барьеры на этапе обращения онкологических больных в клинику.
Насколько сложно сегодня поставить диагноз и выявить тип опухоли?
Если мы будем говорить о лечении рака яичников и о возможных ошибках, которые могут при этом возникать и как этого избежать, я думаю, что в первую очередь необходимо знать и обращаться в онкологическое учреждение, имеющее опыт работы с данным заболеванием. Рак яичников — серьёзная проблема как в диагностике, так и в последующем правильном определении стадии, лечении.
Существует ряд факторов, которые знают специалисты, постоянно занимающиеся этим заболеванием. Если врач раз в год сталкивается с этой болезнью, то понятно, что ни о каком квалифицированном лечении речи идти не может. Существуют европейские и уже и наши стандарты для клиник, которые сертифицируются по лечению рака яичников. Например, минимальное количество пациентов за год должно составлять 50 человек. Если клиника имеет такой опыт, соответственно, она вызывает большее доверие у наших пациентов. Если это какие-то штучные, единичные операции, то следует обратиться в более квалифицированное учреждение, которое обладает и более мощной лабораторией, и более высококвалифицированными специалистами, в том числе
и морфологами, потому что зачастую для правильной диагностики формы рака яичников, которых существует несколько, необходимо применять иммуногистохимическое исследование, определённые панели, которые помогают точно поставить гистотип опухоли и правильно назначить последующее лечение.
Диагностика рака яичников сложна. Даже специалисту не всегда удаётся однозначно поставить диагноз из-за отсутствия на 100% специфичных симптомов. Есть критерии, которые помогают онкогинекологу разобраться в ситуации: УЗИ, маркёры, КТ, и МРТ. Сейчас добавились новые методы обследования. Это позитронно-эмиссионная томография, которая помогает уточнить диагноз, расставить все точки над i, но всё равно окончательный диагноз ставится уже во время операции. Поэтому важна настороженность гинекологов на местах, которые при первых симптомах заболевания должны проводить онкологический скрининг, онкологический контроль для того, чтобы не пропустить это грозное заболевание.
Прогрессирование опухоли при раке яичников
ЛЁВКИНА Наталья Васильевна
к.м.н, врач-онкогинеколог НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина
При раке яичников прогрессирование происходит за счёт диссеминации (распространения опухолей) по брюшине.
Даже при наличии диссеминации злокачественных эпителиальных опухолей в брюшной полости клиника заболевания имеет стёртый характер, выражающийся в:
- «дискомфорте» со стороны желудочно- кишечного тракта
- увеличения живота в объеме за счёт асцита
- тупых ноющих болях внизу живота из-за механического давления опухоли на окружающие органы.
Из-за механического действия опухоли на окружающие органы появляются тупые ноющие боли внизу живота.
При запущенных формах рака яичников:
- верхняя половина малого таза частично или полностью заполняется конгломератом узлов опухоли
- пальпируется увеличенный в размерах большой сальник
- обнаруживаются метастазы в пупок
При распространении процесса на матку или маточные трубы появляются кровянистые выделения из половых путей.
СИМПТОМЫ РАКА ЯИЧНИКОВ
На ранних стадиях
специфические симптомы отсутствуют
При распространенном процессе
дискомфортные ощущения со стороны ЖКТ
увеличение живота в объемах
ноющие боли внизу живота
При запущенных формах
увеличение в размерах большого сальника
кровянистые выделения из половых путей
заполнение малого таза узлами опухолями
прорастание метастазов в пупок
Возможности онкострахования
Страхование помогает снизить тревожность пациентов и их родных, если человек сталкивается с диагнозом «онкология» и есть страх остаться без обследований и лечения.
Как с помощью онкострахования получить качественную медицинскую помощь в России, Европе и Азии, подобрать квалифицированных врачей и компенсировать расходы на лечение?
УШАКОВА Анна
онкопсихолог службы «Ясное утро»
ПОМОЩЬ ОНКОПСИХОЛОГА
Почему люди боятся постановки диагноза, и что может помочь принять решение об обследовании?
Служба «Ясное утро» — это круглосуточная информационная, психологическая и юридическая поддержка онкобольных людей. Вы можете позвонить и задать свой вопрос или поделиться с психологом своими переживаниями. Чтобы получив информационную и психологическую поддержку специалистов, идти дальше и победить болезнь. Круглосуточно и бесплатно по всей России
ПРИЧИНЫ
НА НАШЕМ РЕСУРСЕ ВЫ МОЖЕТЕ ПОЛУЧИТЬ ПОЛНУЮ ИНФОРМАЦИЮ О ЗАБОЛЕВАНИИ, ПРОВЕРЕННУЮ ВРАЧАМИ
Исследование авторов статьи было направлено на определение сывороточных концентраций CA125 и белка 4 придатка яичка человека (HE4) у больных раком яичников, а также на оценку чувствительности и специфичности этих биомаркеров для дифференциации пациенток с доброкачественными гинекологическими заболеваниями и с подтвержденным диагнозом – рак яичников.
Рак яичников занимает шестое место среди злокачественных новообразований у женщин во всем мире, что составляет 4,4% случаев рака у женщин. Кроме того, это самый смертоносный из всех гинекологических видов рака. Стандартизованный по возрасту уровень заболеваемости раком яичников в 2002 г. составлял 4,7% на 100 тыс. женщин, и заболеваемость продолжает расти. Поскольку рак яичников первоначально проявляется общими и расплывчатыми, неспецифическими симптомами, ранняя диагностика затруднена. В настоящее время сывороточный онкомаркер CA125 является наиболее часто используемым маркером для диагностики рака яичников. Однако его ценность ограничена низкой чувствительностью и высоким уровнем ложноположительных результатов, особенно у женщин в пременопаузе.
Кроме того, CA125 часто повышен при доброкачественных гинекологических заболеваниях. Разработка нового биомаркера рака для замены или дополнения СА125 в клинической практике была в центре внимания многих ученых и научных исследований. Белок 4 придатка яичка человека (HE4) представляет собой перспективный новый биомаркер рака яичников. HE4 является предшественником эпидидимального секреторного белка E4 с молекулярной массой 11 кДа и сверхэкспрессируется в яичниках при карциноме. Клиническая значимость HE4 неоднократно исследовалась, и результаты этих исследований указывают на то, что его можно использовать в тандеме с CA125 для обнаружения рака яичников. В исследовании, которое включало пациентов с опухолью таза, HE4 показал лучшую диагностическую эффективность, чем CA125. В другом исследовании среди 96 протестированных сывороточных биомаркеров панель из 4 биомаркеров, которая включала: HE4, CA125, CEA и VCAM-1, показала максимальную чувствительность (86%) и специфичность (98%) при выявлении рака яичников на ранней стадии.
Согласно предыдущему исследованию, проведенному в США, сывороточный HE4 имеет диагностическую чувствительность 72,9% и 64,2% со специфичностью 95% и 98% соответственно по отношению к раку яичников. По сравнению с CA125, сывороточный HE4 реже увеличивается при доброкачественных гинекологических состояниях и увеличивается у 32% больных раком яичников, которые не показывают повышения уровня СА125 в сыворотке. FDA одобрила использование сыворотки HE4 для наблюдения за больными раком яичников с целью своевременного выявления рецидивов заболевания. Предыдущие исследования были посвящены полезности HE4 в первую очередь в европеоидной популяции, и есть несколько исследований азиатского населения.
Анализ HE-4, основанный на хемилюминесцентной технологии, представляет собой двухэтапный иммуноанализ для количественного определения антигена НЕ4 в сыворотке крови человека. На первом этапе образец и парамагнитные микрочастицы, покрытые анти-HE4, конъюгируют с антителом HE4, присутствующем в образце, и связываются с анти-HE4-микрочастицами с магнитным покрытием. После промывки к меченному акридиновым эфиром анти-HE4 добавляется конъюгат. После очередного цикла промывки последовательно добавляется кислота и щелочь. Результат хемилюминесцентной реакции измеряется в относительных световых единицах (RLU). Существует прямая зависимость между количеством HE4 антигена в образце и RLU.
Предел обнаружения НЕ4 составил 0,3 пмоль/л.
Концентрация сывороточных HE4 и CA125 устанавливалась в следующих популяциях: у здоровые женщин и «контрольных», у пациентов с доброкачественными заболеваниями, и у пациентов с раком яичников. Медианные концентрации HE4 и CA125 в сыворотке были выше у пациентов с раком яичников (HE4 – 80,0 пмоль/л; CA125 – 216,8 ед/мл) по сравнению с таковыми у здоровых женщин (HE4 – 35,3 пмоль/л; CA125 – 11,5 ед/мл) или у пациентов с доброкачественными заболеваниями (HE4 – 29,8 пмоль/л; CA125 – 21,3 ед/мл). Эти показатели достоверно различались между группами (p = 0,0001 в обеих группах). Сывороточный HE4 был ниже у пациентов с доброкачественными заболеваниями по сравнению со здоровыми людьми (29,8 пмоль/л против 35,3 пмоль/л), тогда как СА125, напротив, был выше (39,3 против 21,3).
Среди здоровых людей сывороточный HE4 был выше у пожилых женщин (возраст больше 49 лет), чем у более молодых женщин (возраст меньше 49 лет) (39,5 пмоль/л против 32,7 пмоль/л). Наоборот, СА125 в сыворотке был выше у женщин в возрасте до 49 лет (11,4 ед/мл против 17,8 ед/мл, p = 0,0001).
Среди здоровых людей концентрации как HE4, так и CA125 в сыворотке крови у женщин в постменопаузе значительно отличались от таковых у женщин в пременопаузе. Концентрация HE4 была выше у женщин в постменопаузе (37,9 пмоль/л против 33,3 пмоль/л, p = 0,001), а уровень СА125 в сыворотке был выше у женщин в пременопаузе (14,1 пмоль/л против 9,7 пмоль/л, р = 0,0001
HE4 — новый серологический маркер, разработанный для помощи в диагностике рака яичников. Предыдущие исследования выявили, что комбинация сывороточного CA125 и HE4 приводит к более высокой точности диагностики рака яичников, чем если любой из маркеров используется отдельно. Однако неясно, может ли эта комбинация также использоваться в азиатских популяциях. Исходный уровень онкомаркера бывает разным.
Это исследование показало, что концентрации HE4 и CA125 в сыворотке были повышены у пациентов с раком яичников.
Диагностическую точность комбинации CA125 и HE4 оценивали с помощью алгоритма ROMA. Алгоритм ROMA был разработан для расчета прогностической вероятности эпителиального рака яичников на основе значений HE4 и CA125 в сыворотке.
Таким образом, помимо самого злокачественного новообразования, на концентрации HE4 и CA125 в сыворотке также влияли гистологические типы рака яичников, стадии рака и менопаузальный статус.
Среди больных раком яичников концентрации сывороточного HE4 или CA125, скорее всего, увеличатся на поздних стадиях рака яичников и серозной аденокарциномы. Самое главное, эти результаты согласуются с ранее выявленными характеристиками HE4 в сыворотке, определенными в исследованиях западных популяций, что указывает на отсутствие или минимальное этническое влияние.
Мнение специалиста:
Действительно, комбинация серологических онкомаркеров HE4 и CA125 может помочь повысить достоверность выявления рака яичников у женщин в клинической практике, но не стоит забывать об основном методе – гистологическом исследовании.
Врач онколог, маммолог, хирург Алексей Галкин. Стаж 18+ лет. Принимает в Университетской клинике. Стоимость приема от 2000 руб.
Золотой стандарт для определения HER2 не установлен. Согласно ASCO/CAPs примерно 20% тестов HER2 могут быть неточными. К ним относятся преаналитические, аналитические и постаналитические переменные.
Причины неточностей анализа статуса HER2/neu
К таким преаналитическим переменным, которые влияют на производительность ИГХ или FISH относятся:
- время, необходимое для фиксации образца ткани;
- продолжительность его нахождения в растворе фиксатора;
- последующая обработка.
Такие переменные считаются менее значимыми при использовании методов гибридизации ISH, основанных на амплификации генов, и более значимыми для ИГХ, поскольку ДНК более стабильна, чем белок.
Время до фиксации, то есть время между биопсией или резекцией и помещением образца в фиксатор, должно быть как можно короче. Длительность фиксации оказывает большое влияние на результаты и является основным источником изменчивости. Для ИГХ предложен минимальный период фиксации 6-8 ч, руководящие принципы ASCO/CAP рекомендуют, чтобы фиксация не превышала 48 ч.
ИГХ обнаруживает сверхэкспрессию HER2 на уровне белка и зависит от условий проведения процедур тестирования. К ним относятся в дополнение к трем вышеперечисленным: денатурация, нагревание, извлечение антигена, используемая процедура окрашивания и интерпретация окрашивания. Несмотря на то, что существуют методы извлечения антигена, они могут привести к ложноположительным результатам иммуногистохимии.
Для определенного анализа нужно выбирать свой способ фиксации тканей.
Некоторые фиксаторы, химические вещества или тепло, могут помешать анализу FISH. Однако всегда применяется внутренний контроль для того, чтобы отличить отрицательный результат от неинформативного.
А например, иммуногистохимия способна ошибочно классифицировать опухоли на основе фиксированных формалином и внедренных в парафин образцов. А если использовать замороженный образец ткани того же пациента, то можно получить более точный результат. Фиксация формалином и парафиновое встраивание приводят к появлению множества артефактов, которые сбивают результаты анализа с толку. Очень трудно понять, получается действительно достоверный результат или ошибочный. Так утверждают многие специалисты. Результаты теста ИГХ наиболее надежны для свежих или замороженных образцов тканей. ИГХ является ненадежным способом тестирования тканей, которые сохраняются в воске или других химических веществах.
Тестирование FISH является предпочтительным способом оценки сохраненных образцов тканей.
- Аналитические факторы – аппаратура и квалификация специалиста также играют роль, и оказывают влияние на достоверность анализа HER2. Чтобы избежать ошибок, необходима регулярная калибровка микроскопов, использование стандартизированных лабораторных процедур, постоянное профессиональное развитие и специализированные программы обучения персонала.
- Постаналитические факторы связаны с интерпретацией результатов анализа, анализом изображений, отчетностью и постоянным обеспечением качества. Интерпретация ИГХ обычно выполняется вручную, включается субъективный фактор и результаты могут варьироваться в зависимости от опыта и бдительности наблюдателя. Например, при анализе ИГХ можно опросить двух патологоанатомов, смотрящих на один и тот же слайд, и один может назвать это 2+ положительное окрашивание, а другой может назвать это 3+ положительное окрашивание.
Оценка с помощью FISH и более новых методов тестирования HER2 CISH, SISH или DDISH, автоматизирована, поэтому является более объективным и количественным, чем с помощью иммуногистохимии. Например, интерпретация теста Fish HER2 – это гораздо более объективный процесс. С помощью анализа FISH патологоанатом подсчитывает фактические копии генов HER2, которые появляются в виде красного “сигнала” в окрашенном в синий цвет ядре раковой клетки, видимом через микроскоп.
Выделяют еще три основных фактора, которые могут привести к неправильному результату:
- Второй анализ на новом срезе фиксированной формалином, залитой парафином ткани, которая поступает из другой части опухоли, может дать другой результат. Хотя такие опухоли встречаются нечасто, но они могут быть HER2-положительными в одних местах и HER2-отрицательными в других.
- Иногда вся хромосома, на которой расположен ген HER2 (наряду с тысячами других генов), амплифицируется в опухолевой ткани. Это называется полисомией хромосомы 17, и ее можно неверно истолковать как амплификацию гена HER2.
- Техническая ошибка в анализе ИГХ (например, если дозатор, который выпускает каплю окрашивающего реагента на предметное стекло, не открывается) может быть обнаружена только путем включения контрольного образца ткани, а он, как известно, набирает 3+ на том же предметном стекле, что и тестируемая ткань. Если такой контрольный образец не используется, отсутствие окрашивания может быть неверно истолковано как отрицательный результат теста. Анализы FISH, в отличие от ИГХ, имеют встроенный контроль для предотвращения ложных отрицательных результатов.
Независимо от того, какой выбран метод определения HER2/neu статуса (иммуногистохимический или с помощью гибридизации FISH, CISH, SISH или DDISH), необходимо, чтобы он был проведен с соблюдением всех требований. Если получен двусмысленный результат, требуется проведение повторного анализа другим методом. Только так можно получить достоверные сведения о статусе HER2. И только таким образом определить возможность проведения таргетной терапии, которая значительно повышает выживаемость пациентов с раком молочной железы.
Продолжение статьи
- Часть 1. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Характеристика. Часть 1.
- Часть 2. Статус HER2 при диагностике опухолей молочных желез. Иммуногистохимическое тестирование. Тесты ISH.
- Часть 3. Ошибки при определении статуса HER2.
Рак яичников легко не заметить или перепутать с другими гинекологическими заболеваниями. Кто в группе риска и на какие изменения в своем самочувствии стоит обратить внимание женщинам, рассказала научный сотрудник НМИЦ онкологии имени Н. Н. Петрова, кандидат медицинских наук, акушер-гинеколог, врач-онколог Ольга Алексеевна Смирнова.
Наша справка
Яичники – органы внутренней секреции, которые принимают участие в работе репродуктивной системы женщины. Основной функцией данного органа является выработка половых гормонов, которые регулируют ежемесячный менструальный цикл и поддерживают беременность. Рак яичников занимает 3 место по заболеваемости и 1 место по смертности среди злокачественных опухолей репродуктивной системы.
— Главное коварство рака яичников в том, что он протекает в бессимптомной форме?
—Да, как правило, мы обнаруживаем заболевание только на третьей стадии. Ранняя диагностика – это больше случайная находка, когда «повезло» обнаружить онкологический процесс на ранней стадии, к примеру, при удалении кисты яичника или на УЗИ. Либо это должна быть очень сознательная женщина, может быть, даже немножко тревожная, которая регулярно обследуется у врача.
Но еще одна серьезная опасность заключается в том, что перед удалением кисты пациентку, как правило, не обследуют по стандарту на рак яичников. Гинекологи, за редким исключением, не проявляют онконастороженность в таких ситуациях. Поэтому кисту могут вскрыть в брюшной полости, в результате может возникнуть диссеминация (распространение) опухолевого процесса. А если бы пациентку до операции правильно обследовали, то этого можно было бы избежать.
— Третья стадия излечима?
— Если выполнить циторедукцию, то есть удалить все видимые глазу проявления болезни, пациенты потом живут долго и хорошо. По статистике при третьей стадии рака яичников – 60 % пятилетней выживаемости. Мы не можем, к сожалению, мерить большим числом лет, но пусть она будет всю жизнь продлеваться каждые пять лет. На ранних стадиях выживаемость около 90 %.
— При появлении каких симптомов надо обращаться к врачу?
— На рак яичников нет скрининга. Нет симптомов – нет скрининга. Есть только ранняя диагностика, когда уже появляются первые признаки заболевания. Что может насторожить женщину? Если она находится в репродуктивном возрасте, первый настораживающий признак – это сбой менструального цикла. Если что-то пошло не так – менструация началась раньше или позже, стала более обильной, вдруг почему-то посередине цикла стало «тянуть», лучше сделать УЗИ и идти на прием к гинекологу или онкологу.
— Когда заболевание перестает быть бессимптомным, возникают какие-то характерные признаки, к примеру, особенная боль?
— Особой боли нет. Женщин в основном беспокоит нарушение стула (запор или диарея), вздутие живота, небольшая слабость и утомляемость. Все то, что относится к гастроэнтерологическим явлениям. Но даже этих симптомов может не быть. У меня были пациентки – прекрасные цветущие женщины вообще без жалоб на здоровье или какой-то физический дискомфорт – но уже с распространенной стадией рака яичников.
— Сколько времени может длиться это состояние «без симптомов»?
— Несколько месяцев. Максимум до полугода. Это агрессивный процесс. Можно сделать УЗИ и все будет хорошо, а уже через три месяца можно выявить «третью-четвертую» стадию рака яичников.
— Какие методы диагностики рака яичников сегодня наиболее информативны?
— «Золотым» стандартом является МРТ малого таза с внутривенным контрастированием. Для того, чтобы убедиться в том, что нет отдаленных очагов, назначается КТ грудной и брюшной полости. Опухоли яичников могут быть первичными (это самостоятельный рак яичников) и вторичными (это метастазы другой локализации, наиболее часто – это рак молочной железы, кишечника и желудка), мы должны это исключить. Поэтому все пациентки с подозрением на рак яичников в обязательном порядке проходят УЗИ молочных желез или маммографию. Обязательно выполняется гастроскопия и колоноскопия. Выполняется биопсия эндометрия, потому что опухоль яичника может быть проявлением рака эндометрия. Также проводится анализ на онкомаркеры, причем они отличается для женщин репродуктивного и нерепродуктивного возраста. Поэтому многих пациентов пугает то, что мы не начинаем их сразу лечить, но главное здесь – верное обследование, чтобы поставить правильный диагноз.
— Как лечится рак яичников?
— Это всегда комбинированный вариант – операция и химиотерапия. На начальной стадии после операции химиотерапия может не потребоваться.
— Кто в группе риска?
—При раке яичников важен наследственный фактор. Практически все знают, когда и у кого в семье были случаи онкологического заболевания. Поэтому если в семье были случаи рака молочной железы, гинекологического рака, то надо наблюдаться. Ещё можно сдать анализ на наличие мутации в генах BRCA, которая вызывает синдромом наследственного рака молочной железы и яичников.
В принципе, любая здоровая женщина, начиная с 18 лет, должна раз в год делать рентген легких или флюорографию, УЗИ брюшной полости и малого таза, сдавать клинический анализ крови. Это стандарт.
Если есть киста яичника, которая наблюдается в репродуктивном возрасте, то здесь нужно ориентироваться на рекомендации врача и проходить обследование с периодичностью раз в 3-6 месяцев. Длительно никакие кисты наблюдать не надо, особенно в менопаузе. Бывают случаи, когда и по семь лет наблюдают кисту, это неправильно. В принципе, мы можем наблюдать кисту и пытаться ее вылечить в течение максимум одного года. Дальше уже надо принимать какие-то меры. Киста – это всегда повышенный эстрогеновый фон, риски патологии эндометрия, молочных желез, яичников.
— Возникновение заболевания как-то связано с менопаузой?
— Пиковой возраст пациенток, у которых обнаруживается рак яичников, – это 35-45 лет. И второй пиковый возраст – после 50 лет. Явно существует какой-то фактор, запускающий онкологический процесс в яичниках. Какая эта причина, мы достоверно не знаем. Когда мы ее найдем, тогда уже можно говорить о скрининге рака яичников. Пока это заболевание мультифакторное, то есть конкретную причину мы не знаем.
— Ожирение – это фактор риска?
— Для рака яичников нет. А вот эндометриоз – да. Доказано, что на фоне распространенного эндометриоза может возникнуть злокачественная опухоль. Поэтому эндометриоз надо держать под контролем.
— Можно как-то предотвратить болезнь?
— Многие считают, что рак яичников возникает только в работающем яичнике. То есть, если формально «выключить» яичник, допустим, контрацептивом, то мы «убережем» женщину от рака. Особенно если у нее есть мутация в гене BRCA. Но такой подход не работает. Злокачественная патология возникает в строме яичника и ей «абсолютно безразлично», какой это яичник – гормонально работающий или «находящийся в менопаузе». Никакие контрацептивы и «выключения» не способны предупредить онкологический процесс.