Случайные и систематические ошибки рки

4. Случайные и систематические ошибки.

5. Организация рки.

• Планирование
  числа участников.

• Критерии
  включения/исключения. Согласие
  участников. Комплайенс.

• Формирование
  выборки.

• Рандомизация:
  цели, методы, ошибки. Псевдорандомизация.

• Распределение
  и применение вмешательств. Испытания
  в параллельных группах (независимые и
  связанные выборки), перекрестное
  испытание, факторная структура
  эксперимента, исторический и внешний
  контроль.

• Дозиметрия
  применяемого вмешательства (характеристики,
  методы измерения и стандартизации)

• Плацебо:
  цели применения плацебо.

• Ослепление
  (маскирование) исследования: слепое,
  двойное тройное и четверное слепые
  испытания.

• Исходы
  исследования: методы оценки. Клинически
  важные исходы, промежуточные, косвенные,
  суррогатные исходы. Качество жизни.

• Прекращение
  испытания: планирование длительности.

6.
Статистическая и клиническая значимость
результатов. Показатели
величины эффекта. Оценка клинической
значимости.

7. Изучение побочных эффектов вмешательства.

8.
Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила
проведения качественных клинических
испытаний в Российской Федерации».
Область применения.

9.
Принципы качественных клинических
испытаний
(GCP – Good Clinical Practice).

10.
Основные документы,
необходимые для проведения РКИ.

11. Этические аспекты проведения рки. Цель и классификация клинических испытаний

В
оценке эффективности вмешательства в
широком смысле выделяют оценку
действенности и эффективности.

Под
действенностью понимают способность
вмешательства предотвращать нежелательные
исходы в условиях контролируемого
эксперимента. Целью испытания вмешательства
на действенность является установить,
действительно ли вмешательство приводит
к тем последствиям, которые ожидаются.
Для этого допустимо создавать специальные
условия, которые позволят в максимальной
степени проявиться ожидаемому эффекту
и в которых влияние обычных сложностей
клинической практики будет минимальным.
Например, подбирают пациентов только
с выраженной патологией, исключают
широкий круг сопутствующих болезней,
проверяют потенциальных участников
испытания на способность к выполнению
условий испытания и исключают неспособных,
в т.ч. лиц с поведенческими пробле­мами.

Под
собственно эффективностью понимают
способность вме­шательства достигать
тех же целей в условиях обычной практики.
Соответственно эффективность вмешательства
устанавливается в испытаниях, в которых
ограничения для участни­ков минимальны,
с тем, чтобы результаты испытания можно
было уверенно обобщить для условий
широкой практики. Для приня­тия
вмешательства в широкую медицинскую
практику важна его комплексная оценка,
включающая в себя, помимо эффективнос­ти,
экономические достоинства и недостатки
метода, широкий круг эффектов, возникающих
помимо основного эффекта.

Фазы
клинических испытаний.

Применительно
к лекарственным средствам (ЛС) и вакцинам
клинические испытания классифицируют
на 4 фазы.

Фазы
клинических испытаний (КИ). Особенности
проведения КИ вакцин и других
иммунобиологических препаратов
(сыворотки, интерфероны, иммуноглобулины),
а также лекарственных средств.

Фазы
КИ вакцин.

Фаза
I. Лабораторные испытания вакцин-кандидатов
— исследование физических свойств,
химического состава,
доклиническое
изучение токсичности и безопасности
на лабораторных животных.

Фаза
II. Ограниченные исследования на
иммуногенность и безопасность.
Исследование осуществляется только
после положительного заключения
национального органа контроля
медико-биологических препаратов на
сотнях добровольцев. Определение
правильной концентрации антигена,
количества компонентов вакцины, техники
изготовления, эффекта последующих доз
и основных побочных реакций. Окончательный
выбор типа вакцины для проведения
третьей фазы.

Фаза
III. Широкомасштабные испытания
вакцин-кандидатов на здоровых пациентах
(тысячи добровольцев). Определение
эффективности вакцины и побочных
реакций. Определение длительности
наблюдения (обычно 1-2 года, но не менее
6 месяцев). Измерение эффективности, а
также частоты и типов побочных реакций

Фаза
IV. Постлицензионный контроль качества
вакцин. Продолжение исследования частоты
и силы побочных реакций, реальной
эффективности.

Фазы
КИ лекарственных средств (ЛС) и
иммунобиологических препаратов.

Фаза
I. Выявление токсичности ЛС и его
ожидаемого фармакологического действия
на небольшом числе добровольцев, как
правило, здоровых.

Фаза
II. Выявление ожидаемого терапевтического
эффекта, уточнение данных о безопасности
и уточнение дозировки ЛС на небольшом
числе испытуемых с состоянием, которое
должно быть объектом применения ЛС.

Фаза
III. Выяснение размера терапевтического
эффекта, уточнение данных о безопасности
на большом числе испытуемых.

Получение
разрешения к применению ЛС.

Фаза
IV. Пострегистрационные, постмаркетинговые
исследования, уточнение размера эффекта
от вмешательства в условиях реальной
практики, уточнение данных о безопасности.

Организация
РКИ.

Планирование
числа участников

Число
включаемых в эксперимент пациентов
(размер выборки) должно быть обосновано.
Обоснование числа лиц, подвергаемых
экспериментальному лечению, исходит
из:

1)
предполагаемой величины эффекта
(например, снижения частоты обострений
или увеличения выживания при применении
нового лечения);

2)
структуры исследования;

3)
установленного заранее порога
статистической значимости обнаружения
эффекта.

Исследование
должно планироваться так, чтобы число
пациентов было достаточным для обнаружения
предполагаемого эффекта. Методики
выбора числа обследуемых (пациентов)
разработаны для многих видов структуры
исследования, а не только для исследо­ваний
с экспериментальным вмешательством.
Вычисления относительно сложны и их
следует выполнять с помощью статистических
программ.

---

Подборка по базе: ок1709 практическое задание по психологии 2 Основные психологиче, философия, семинар.docx, Социология семинар.docx, 14 Основные направления 2020-22годы.docx, задание на семинар .docx, Задание к семинару №3 (для уровня Beginner) по дисциплине Англий, Задание к семинару №1 по дисциплине Психология общения (1).docx, Задание к семинару №1 по дисциплине Микроэкономика.docx, Задание к семинару №1 по дисциплине Иностранный язык (для уровня, алина семинар1 философия.docx

---

В научной и практической работе этот раздел анализа чаще называют «анализом заболеваемости по территории»

Признаки «места» весьма многочисленны и ими могут быть любые признаки, позволяющие определить территориальную «привязанность» отдельного случая. Сравнение уровней заболеваемости населения разных территорий позволяет распределить их по степени риска заболеть какой-либо болезнью. Так же как и при группировке по признакам времени, наибольшей эпидемиологической информативностью обладают данные, полученные при территориальной группировке, учитывающей место действия факторов риска.

Содержание и методы изучения заболеваемости групп, выделенных по признаку «места» не отличаются от содержания и методов, применявшихся при анализе заболеваемости групп, выделенных по индивидуальным признакам. При необходимости выявляются и сравниваются различные особенности распределений годовых и месячных показателей заболеваемости, как всего населения изучаемых территорий, так и разных групп на тех же территориях. Различия состоят в том, что применяются:

• дополнительная статистическая обработка (метод стандартизации) общих показателей заболеваемости населения сравниваемых территорий, связанная с тем, что нередко приходится сравнивать показатели заболеваемости населения территорий с различной демографической структурой.
• дополнительные способы графического отображения данных: построение картограмм и картодиаграмм.

Тема занятия: НАБЛЮДАТЕЛЬНЫЕ АНАЛИТИЧЕСКИЕ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ (выявление и оценка факторов риска).
Цель занятия: Изучить основные способы выявления и оценки причин (факторов риска) заболеваний различной этиологии.
В результате изучения темы студенты должны знать:

• классификацию наблюдательных аналитических эпидемиологических исследований;
• принцип аналитических эпидемиологических исследований;
• классификацию причин и возможные следствия болезней;
• общенаучные методы познания, отличие наблюдения от эксперимента, область приложения гипотез исследователя;
• принцип проведения ретроспективных и «проспективных» эпидемиологических исследований;
• принцип сплошных и выборочных эпидемиологических исследований;
• этапы проведения когортного исследования, четыре схемы;
• достоинства и недостатки когортного исследования;
• этапы проведения исследований случай-контроль;
• достоинства и недостатки исследования случай-контроль;
• принцип проведения экологических исследований;
• принцип проведение ретроспективного эпидемиологического анализа;
• принцип проведения одномоментные исследование

В результате изучения темы студенты должны уметь:

• оценивать правильность организации и проведения наблюдательных аналитических исследований;
• проводить логическую и статистическую обработку данных, полученных в результате когортных и случай-контроль исследованиях;

Перечень вопросов для изучения темы:

1. Какие цели в эпидемиологии реализуются благодаря эпидемиологическим исследованиям?
2. Что является результатом проведенного аналитического исследования?
3. Сравнительная характеристика исследования случай-контроль и когортного исследования.
4. Организация когортных исследований:
   • определение популяции, из которой будет формироваться когорта и процесс ее формирования;
   • выявление факта воздействия каждого из изучаемых факторов риска на каждое лицо когорты и заполнение первичных учетных документов;
   • определение периода наблюдения за когортой;
   • формирование основных и контрольных групп;
   • динамическая оценка и учет состояния здоровья лиц, включенных в когорту;
   • статистический и логический анализ полученных данных.

5. Источники случайных и систематических ошибок в когортных исследованиях;

6. Эпидемиологический смысл абсолютного риска, атрибутивного риска, относительного риска, этиологической доли, добавочного популяционного риска.

7. Организация исследований случай-контроль:

• определение генеральной совокупности (популяции);
• формирование основной и контрольной групп;
• выявление в основной и контрольной группах лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию предполагаемых факторов риска;
• статистический и логический анализ полученных данных и формулирование выводов;

8. Эпидемиологический смысл вероятности воздействия изучаемого фактора, шансов и показателя отношения шансов.

9. Источники случайных и систематических ошибок в исследовании случай-контроль.

10. Отличие экологического (корреляционного) исследования от исследований случай-контроль и когортного.

11. Место ретроспективного эпидемиологического анализа в работе врача-эпидемиолога санитарной службы.

12. Цель одномоментных эпидемиологических исследований.
I

Классификация эпидемиологических исследований по целям исследования и общенаучным методам:

II

Принцип аналитического исследования.

Поиск ответов на вопросы:

• Почему кто-то болеет чаще, а кто-то реже?
• Почему где-то болеют чаще, а где-то реже?
• Почему когда-то болеют чаще, а когда-то реже?

Вопрос «Почему?..» подразумевает поиск причины при известном следствии, или определение следствия от известной причины – в любом случае ставится задача установить причинно-следственную связь между причиной (П) и следствием (С).

Цель данного процесса – предотвратить следствие, т.е. ликвидировать причину. Окончательный «продукт» аналитического эпидемиологического исследования является определение причины или вероятности существования данной причины при известном следствии.
1) Что подразумевается под следствием?

Что является предметом изучения эпидемиологии?

• Заболеваемость.
• Явления, отражающие исходы болезни (смертность, летальность, инвалидизация, ВрУТ, выздоровление).

1. Что подразумевается под причиной?

Согласно

основному общенаучному правилу, каждое полноценное аналитическое исследование – наблюдательное или экспериментальное должно иметь, как минимум, 2 сравниваемые группы – основную и контрольную.
III

Наблюдение, Метод гипотез и Эксперимент – общенаучные методы познания.

Френсис Бэкон заложил основу индуктивизма – направление философии, объясняющего процесс познания наблюдением за природой, формулированием гипотез и последующей их проверкой. Эта проверка подтверждает истинность знания или отвергает гипотезу (В.В. Власов, Эпидемиология, М. «ГЭОТАР-МЕД»,2004).
Наблюдение – это метод изучения явления без вмешательства в его естественное течение.

Метод гипотез – это метод основан на мыслительных способностях человека, позволяющих высказывать суждения, умозаключения, формулировать гипотезы и теории.

Эксперимент – метод, который предусматривает вмешательство в изучаемое явление. Вмешательство должно быть точно фиксируемым, контролируемым и воссоздаваемым.
Ни одно исследование не может начаться без идеи, мысленного предвосхищения результатов, без гипотезы, и тем более, без использования метода гипотез невозможно сформулировать выводы исследования.
IV

Ретроспективные и Проспективные эпидемиологические исследования.
Ретроспективные ЭИ — это исследование, которое основано на изучении информации о возникших случаях болезни за какой-либо период времени в прошлом, например, существующая система регистрации и учета больных, архивные истории болезни и т.д.
Проспективные ЭИ – это исследования, которые предусматривают изучение информации по мере появления новых случаев болезни, не существовавших к началу исследования.
V

Наблюдательные аналитические (обсервационные) эпидемиологические исследования.

Наблюдательные аналитические исследования проводятся в естественных условиях возникновения и распространения болезни, т.е. без вмешательства в этот процесс или когда какое-то вмешательство, стало обычным “естественным” мероприятием. Примером может быть изучение заболеваемости населения инфекцией, в отношении которой десятки лет проводится иммунизация.
Главное достоинство таких исследований простота их проведения, что связано с тем, что в них обычно используют официальные данные регистрации заболеваний и их исходов и официальную информацию о вероятных факторах риска. Например, данные о состоянии внешней среды, об экономическом состоянии различных групп населения индивидуальных особенностях.
В наблюдательных исследованиях наиболее ярко проявляется общее правило – любые аналитические исследования начинаются с описательного этапа. Выявление значимых различий в проявлениях заболеваемости различных групп населения, является основой для выработки рабочих гипотез о факторах риска возникновения и распространения болезни. И только после формирования «созревания» рабочей гипотезы приступают к ее проверке в аналитических исследованиях.
По особенностям организации выделяют два основных типа наблюдательных аналитических исследований:

• исследование случай контроль («контрольные случаи»),
• когортное исследование,

Дополнительными вариантами аналитических исследований являются:

• экологические (корреляционные) исследования

• ретроспективный эпидемиологический анализ (этот термин и, определяемые им действия – особенность отечественной эпидемиологии).
• одномоментные исследования (могут проводиться и как описательные исследования, или как аналитические).

В дополнительных вариантах выделение групп сравнения, чаще всего носит формальный характер, поэтому их нельзя в полной мере считать полноценными аналитическими исследованиями, хотя результаты таких исследований позволяют сделать предварительные выводы о причинах возникновения и распространения изучаемой болезни.

1. Когортные эпидемиологические исследования (КЭИ).

Цель КЭИ: выявление причин возникновения и распространения болезней.

Это наиболее прямой путь к выявлению этиологии болезней и количественной оценке риска воздействия причинных факторов.
Когорта – а) войсковое подразделение, десятая часть легиона в Древнем Риме численным составом 360-600 человек, включало 3 манипулы.

б) в переносном смысле – сплоченная группа людей, соратников.

в) в медицине – выборка людей, объединенных общими признаками состояния здоровья, в которой ожидается возникновение случаев болезни.
В любом когортном исследовании поиск причин различных следствий происходит в направлении: от предполагаемой причины к следствию.

Когортное исследование может быть основано на трех видах информации:

• Ретроспективные (архивные) данные – ретроспективные (исторические) КЭИ;
• «Проспективные» данные – проспективные (параллельные) КЭИ;
• Смешанные данные – комбинированные КЭИ.

Четыре схемы КЭИ:

Условные обозначения:

«Группа F+» — экспонированная группа;

«Группа F-» — неэкспонированная группа.

F – фактор риска.

А) Схема организации когортного исследования по выявлению одного фактора риска одной изучаемой болезни:

Пример: В 1949 году в Нью-Йорке началось «проспективное» когортное исследование, целью которого было выявление причинно-следственной связи между краснухой беременных и последующими врожденными заболеваниями, уродствами и гибелью плода.
Б) Данная схема исследования предназначена для выявления одного фактора риска у несколько нозологических единиц. Отличие от варианта А заключается в том, что разделение группы F+ и F- после окончания расчетного периода наблюдения происходит по каждой нозологии отдельно.

Пример: Выявление причинно-следственной связи между курением и заболеваниями, связанными с данным фактором риска (стоматиты, хронические бронхиты, коронарные тромбозы, рак легких и т.д.). Подобное исследование проводилось на когорте английских врачей.

В) Схема организации когортного исследования по выявлению нескольких факторов риска одной изучаемой болезни:

Пример: В Москве и Ленинграде в 1975-1982 гг. было проведено масштабное когортное исследование. Изучение когорты численностью 13,5 тыс. мужчин и женщин позволило подтвердить этиологическую роль в возникновении ИБС факторов, которые называют «большой тройкой» — артериальная гипертензия, курение и гиперхолестеринемия.
Г) Схема организации когортного исследования по выявлению нескольких факторов риска для нескольких нозологий.

Пример: Фраменгемское исследование, начатое в 1949 году для выявления факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Этапы проведения когортного исследования (на примере варианта В):
1) определение популяции, из которой будет формироваться когорта и процесс ее формирования, внимание на возможные смещения;

2) выявление факта воздействия каждого из изучаемых факторов риска на каждое лицо когорты и заполнение первичных учетных документов;

3) определение периода наблюдения за когортой;

4) динамическая оценка и учет состояния здоровья лиц, включенных в когорту;

5) формирование основных и контрольных групп (4);

6) статистический и логический анализ полученных данных.

ИСТОЧНИКИ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОШИБОК В КОГОРТНОМ ИССЛЕДОВАНИИ

1. При формировании когорты возможны следующие смещения подбора:

А) Центростремительное смещение (концентрация хронических и серьезных больных и максимальные возможности диагностики и лечения в специализированных центрах);

Б) Смещение популярности (присутствие нетипичных больных);

В) Смещение фильтрации («движение» пациентов от звена первичной медицинской помощи до специализированных центров приводит к их частичному отсеиванию по разным причинам: особенности течения заболевания, социальным причинам, географическим, финансовым, особенностям раннее примененного лечения и т.д.);

Г) Смещение доступности диагностики – вариант смещения фильтрации.

1. Во время отслеживания результатов в когортном исследовании источником смещения может быть потеря пациентов:

— потеря более 10% пациентов может привести к заметным неопределенностям в оценках;

— потеря более 20% сделает оценки малопригодными для использования.

1. Во время оценки исхода возможны смещения, связанные:

— с отсутствием четких критериев оценки исходов;

— со слабыми диагностическими возможностями;

— со смещением подозрения (более внимательное отношение врача во время обследования пациентов, подвергающихся воздействию фактора риска);

— со смещением ожидания (врач-лаборант, патологоанатом, зная клиническую картину пациента, его анамнез, могут находиться под сильным влиянием знаний о прошлых событиях и прижизненном диагнозе).
Статистическая обработка полученных в КЭИ данных.

Такая таблица заполняется только абсолютными величинами, что позволяет рассчитать следующие показатели:
1. Инцидентность в группах наблюдения (I) (риск при наличии/отсутствия фактора риска)

(incident, risk factor group- RF)
а)

Инцидентность в основной группе (RF⁺ или Ie):

б)

Инцидентность в контрольной группы (RF^—или Io):

(в этих и других формулах: 10n – размерность показателя)

1. ОТНОСИТЕЛЬНЫЙ РИСК (OP)

(relative risk — RR)

,

или

Значение относительного риска (RR): используется для ориентировочной оценки причинно-следственной связи между фактором риска и возникновением болезни. При этом:

значение RR равное 1 рассматривается как отсутствие связи между фактором и болезнью;

если величина RR больше 1 считается, что чем больше RR, тем выше риск заболеть тех лиц, которые подвергались воздействию фактора, т.е. изучаемый фактор является фактором риска;

если величина RR меньше 1, значит, риск заболеть экспонированных лиц ниже, чем у тех на кого изучаемый фактор не воздействовал и, следовательно, данный фактор, вероятно, оказывает благоприятное воздействие на здоровье – протективный фактор.

1. АБСОЛЮТНЫЙ РИСК (AR) (разница рисков, абсолютная разность рисков, добавочный риск, атрибутивный риск)

(absolute risk, risk difference)

,

или AR= R_F+ — R_F-

Атрибутивный риск

4. ЭТИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОЛЯ (доля добавочного риска)

(attributable fraction — AF, etiological fraction — EF)
1)

2)

5. ДОБАВОЧНЫЙ ПОПУЛЯЦИОННЫЙ РИСК

(attributable population risk – ARP)

, где

AR – абсолютный риск

Ip – инцидентность изучаемого населения
В случае проведения различных профилактических программ в отношении населения, мы можем предположить с учетом добавочного популяционного риска, на сколько устранение изучаемого фактора приведет к снижению заболеваемости конкретной болезнью среди населения.

6. ОТНОШЕНИЕ ШАНСОВ (ОШ)

(odds ratio – OR)
Алгоритм расчета №1:

• Расчет вероятности развития болезни при наличии фактора риска.

a/(a+b)

• Расчет вероятности развития болезни при отсутствии фактора риска.

c/(c+d)

• Расчет шансов на развитие болезни при наличии фактора риска.

Шанс F+ =вероятность при F+/1-вероятность при F+

• Расчет шансов на развитие болезни при отсутствии фактора риска.

Шанс F- = вероятность при F-/1-вероятность при F-

• Расчет отношения шансов (ОШ).

ОШ = Шанс F+ / Шанс F-
Алгоритм расчета №2:

• Расчет шансов на развитие болезни при наличии фактора риска.

Шанс F+ = a/b

• Расчет шансов на развитие болезни при отсутствии фактора риска.

Шанс F- = c/d

• Расчет отношения шансов (ОШ).

ОШ = Шанс F+ / Шанс F-
Алгоритм расчета №3:

• Расчет отношения шансов (ОШ).

Оценивается значение отношение шансов, так же как и относительный риск.

Величина OR < 1 указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни.

Величина OR > 1 указывает на возможную этиологическую роль изучаемого фактора, т.е. на повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора.
7.² (хи-квадрат), (критерий Пирсона, коэффициент согласия, критерий соответствия),

необходимый для статистической оценки гипотезы причинно-следственной связи.

Критерий ², так же как и другие статистические методы оценки различия переменных позволяет принять, или отвергнуть нулевую гипотезу, которая в данном случае утверждает, что выявленные различия в частоте заболеваний в сравниваемых группах определяются исключительно случайной ошибкой.

Величина критерия ² позволяет:

• оценить достоверность различий заболеваемости в опытной и контрольной группе;
• высказать гипотезу о наличие связи между заболеваемостью и изучаемым фактором.

,

Эта формула применяется, если N больше 40. Однако при этом если одно из значений (a, b, c или d ) в таблице «два на два» будет меньше 5, но больше 0, следует использовать другую формулу (с поправкой Йетса):

В других случаях вместо ²-рекомендуется использовать точный критерий Фишера.

Уровень ошибки и, соответственно, уровень достоверности различий заболеваемости в сравниваемых группах, а, следовательно, и уровень достоверности суждения о наличии связи между фактором и заболеваемостью зависит от значения ²и определяется по таблице ²-распределения (она есть в любом статистическом справочнике). Для таблицы «два на два»:

²= 3,841 соответствует уровню ошибки – р=0,05

²= 6,635 соответствует уровню ошибки — р=0,01

Таким образом, значение ^2, позволяющее отвергнуть нулевую гипотезу, должно быть (для таблицы «два на два») не менее 3,841.

Достоинства и недостатки когортных исследований.

Достоинства.

• Главное достоинство когортных исследований – возможность (и нередко единственная) получения достоверной информации об этиологии болезней, особенно в тех случаях, когда эксперимент невозможен.
• Единственный способ оценки показателей абсолютного, атрибутивного, относительного риска возникновения заболевания и оценки этиологической доли случаев, связанных с предполагаемым фактором риска.
• Позволяют выявлять редко встречающиеся причины.
• Позволяют одновременно выявлять несколько факторов риска одного или нескольких заболеваний.
• Достаточно высокая достоверность выводов связанная с тем, что в когортных исследованиях гораздо легче избежать ошибок при формировании основных и контрольных групп, так как они создаются после выявления изучаемых эффектов (заболеваний, смертей и др.).

Главные недостатки.

• Необходимость формирования когорты большой численности, особенно при относительно редко встречающихся болезнях. Чем реже встречается заболевание, тем больше возрастает физическая невозможность создать необходимую когорту.
• Большая продолжительность исследования.
• Высокая стоимость.

1. Исследования случай-контроль.

Цель исследования случай-контроль: выявление причин возникновения и распространения болезней. В исследованиях случай-контроль вероятность существования причинно-следственной связи обосновывается не разной частотой заболеваемости, а различной распространенностью (встречаемостью) предполагаемого фактора риска в основной и контрольной группах.

В любом исследовании случай-контроль поиск причин различных следствий происходит в направлении: от следствия к предполагаемой причине.

Исследование случай-контроль может быть только ретроспективным.

Схема проведения выборочного исследования случай-контроль:

Этап деления основной и контрольной группы на подгруппы (a F+, b F-, c F+ и d F-) может повторяться столько раз, сколько факторов риска было выявлено в результате изучения архивных данных.
Этапы проведения исследования случай контроль:

• определение генеральной совокупности (популяции);
• формирование основной и контрольной групп (в идеале: с использованием способа «подбора-пар»);
• выявление в основной и контрольной группах лиц, подвергавшихся и не подвергавшихся воздействию предполагаемых факторов риска;
• статистический и логический анализ полученных данных и формулирование выводов.

ИСТОЧНИКИ СИСТЕМАТИЧЕСКИХ ОШИБОК В ИССЛЕДОВАНИИ СЛУЧАЙ-КОНТРОЛЬ

1. Искаженный сбор данных (специалист, зная, с кем он беседует или на кого делает выписки из истории болезни – на пациента основной или контрольной группы, за счет более настойчивого и детального опроса или предвзятой оценки документов может исказить результаты своей работы в угоду изучаемой гипотезе);
2. Смещение памяти (систематическая ошибка, связанная с ошибками воспоминания у пациентов);
3. Смещения выявления (отличие в диагностике членов основной и контрольной группы: в большинстве ИСК лица, включенные в группу сравнения, не проходят такого диагностического обследования, как больные).

Статистическая обработка полученных данных в исследованиях случай-контроль.

Поскольку в исследованиях случай–контроль невозможно рассчитать показатели абсолютного риска в сравниваемых группах, выраженность причинной ассоциации в исследованиях случай – контроль определяется различиями частоты воздействия (частоты встречаемости) факторов риска в группах сравнения, а не различиями в частоте заболеваний в сравниваемых группах.
Частоту воздействия (встречаемости) факторов риска в этих группах рассчитывают по той же формуле, что и абсолютный риск в когортных исследованиях, т.е. a/(a+b) для основной группы (случаи), и c/(c+d) для контрольной группы.

Рассчитанная частота воздействия отражает значение вероятности воздействия изучаемого фактора в сравниваемых группах.
Значения вероятностей воздействия фактора риска в группах сравнения позволяет рассчитать шансы (odds) воздействия изучаемого фактора в основной и контрольной группах. Шансы – в общем случае, это отношение вероятности того, что событие произойдет, к вероятности того, что событие не произойдет. При расчетах шансов вероятность лучше всего выражать в долях единицы:

Шансы и вероятности содержат одну и ту же информацию, но по-разному, выражают ее.

Например, если вероятность воздействия изучаемого фактора риска в основной группе 0,67 (67,0%) то шансы воздействия равны
0,67/(1–0,67)= 2.

Часто шансы чего-либо, например наличия воздействия фактора риска в основной группе, выражают как соотношение шансов к 1, в данном примере, как 2:1.

Зная величину шансов при необходимости легко рассчитать вероятность:

Так, в предыдущем примере: вероятность = 2/(1+2)=0,67 или 67,0%

В некоторых случаях шансы удобнее использовать, чем вероятности.
В исследованиях случай-контроль различия в частоте встречаемости факторов риска в сравниваемых группах, определяет отношение шансов двух групп, а рассчитываемый показатель называется отношением шансов (коэффициентом асимметрии, odds ratio, OR).
По данным таблицы «два на два» можно не вычислять шансы каждой группы, а отношение шансов рассчитать как:

Оценивается значение отношение шансов, так же как и относительный риск.

Величина OR 1 указывает на отсутствие причинно-следственной связи изучаемого фактора и болезни.

Величина OR >1 указывает на возможную этиологическую роль изучаемого фактора, т.е. на повышенный риск возникновения болезни из-за воздействия данного фактора.

Оценка достоверности результатов исследования случай-контроль проводится с помощью тех же критериев, что и в когортном исследовании.

Достоинства и недостатки исследований случай–контроль.

Достоинства.

• Возможность их проведения не зависит от распространенности изучаемой болезни. Сравнительно небольшие затраты времени, сил и средств необходимы для того чтобы создать основную группу больных, даже редко встречающимися заболеваниями, подобрать к ним контроли, опросить и сделать хотя бы ориентировочные выводы. При изучении таких болезней в когортном исследовании, пришлось бы подобрать когорту из сотен тысяч людей, наблюдать их длительное время, что повлекло бы значительные временные, материальные и моральные затраты.
• Относительно короткая длительность. Для получения выводов не нужно, как в когортном исследовании, проводить наблюдение в течение периода превышающего латентный период развития болезни.
• Возможность одновременно выявлять несколько факторов риска одного заболевания.
• Сравнительно небольшие экономические затраты.

Недостатки.

• Низкая достоверность выводов из-за высокой подверженности систематическим ошибкам.
• Невозможность выявления редко встречающихся причин болезни. В таких случаях, скудные данные не позволяют оценить достоверность различий частоты встречаемости фактора риска в группах сравнения и, следовательно, сделать выводы о наличии/отсутствии причинно следственной связи.
• невозможность количественно оценить риск возникновения болезни (смерти) от предполагаемой причины. В исследовании количественно определяется лишь показатель «отношение шансов».

1. Экологические (корреляционные) исследования

1. Ретроспективный эпидемиологический анализ.

1. Одномоментные исследования. Скрининг.

VI

Выборочные эпидемиологические исследования.

Когда заключения относительно популяции делаются на основании наблюдений в выборке, возникают два фундаментальных вопроса:

• Справедливы ли полученные выводы для всех элементов выборки? – Внутренняя достоверность результатов выборочных ЭИ.

• Отражает ли выборка интересующую нас популяцию? –

Внешняя достоверность результатов выборочных ЭИ.

VII

Задания.

Задача 1.

Табл. Число новых случаев артериальной гипертонии (АГ) в Москве среди женщин 20-69 лет, в зависимости от наличия или отсутствия гиперхолестеринемии (ГХС).

Источник: Эпидемиология неинфекционных заболеваний под редакцией А.М. Вихерта, А.В. Чаклина. Москва «Медицина», 1990

Примечание: различие в частоте новых случаев АГ в опытной и контрольной группе достоверно (p 0,05)

Задание.

1. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех женщин 20 — 69 лет.

Задача 2.

Табл. Встречаемость частых ангин в анамнезе больных ревматоидным артритом и в анамнезе здоровых лиц.

Источник. Эпидемиология ревматических болезней. Л.И. Беневоленская,
М.М. Бржезовский. Москва «Медицина»,1988. (с небольшими изменениями).

Примечание: различие в частоте встречаемости частых ангин у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц достоверно (p 0,05)

Задание.

1. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните основные его этапы.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех больных ревматоидным артритом.

Задача 3.

Из 600 пациентов, которым было сделано переливание крови, в течение 2,5 лет 60 лиц заболели гепатитом В, а из 700 пациентов без переливания крови гепатитом в те же сроки заболели только 15. ( Источник: А.Альбом, С Норелл. «Введение в современную эпидемиологию» 1996 г., с незначительными изменениями)

Задание.

1. Оформите представленные данные в виде таблицы « два на два»

2.Укажите какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните, какими должны быть основные этапы такого исследования .

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какой или какие показатели (величины, коэффициенты) рассчитываются при такой организации исследования, рассчитайте некоторые из них и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняя достоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования считать абсолютным доказательством того, что переливание крови является фактором риска
Задача 4.
Ситуация: Во время беременности (особенно первой) многие женщины страдают от приступов гипертензии.

Обобщенная статистическая информация, собранная в Англии в период с 1938 по 1960 года позволила сделать вывод о том, что среди рожавших женщин (в отличие от нерожавших) наблюдалась высокая смертность от сердечно-сосудистых заболеваний, в частности гипертонической болезни и ишемической болезни сердца.

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования для выявления причинно-следственных связей между беременностью и сердечно-сосудистыми заболеваниями у рожавших женщин.
2. Прокомментируйте каждый этап данного исследования.
3. Какие показатели (величины, коэффициенты) можно рассчитать по результатам данного исследования?

Задача 5.
Табл. Число смертельных исходов в группе некурящих женщин в возрасте 40-70 лет, проживающих в семи районах Шанхая в зависимости от курения табака их мужьями.

Источник: BMJ, doi:10.1136/ bmj.38834.522894.2F, 12 July 2006.

Группы	Количество смертей среди женщин	Всего
да	нет
мужья курят	662	39 133	39 795
мужья не курят	490	24 895	25 385
Всего	1 152	64 028	65 180

Примечание: различие в частоте новых случаев АГ в опытной и контрольной группе достоверно (p=0,009)
Задание.

1. Представьте дизайн данного исследования.

2. Определите цель этого исследования.

3. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

4. Объясните, что означают термины внутренняя и внешняядостоверность данных эпидемиологического исследования и можно ли результаты этого исследования экстраполировать на всех женщин 40-70 лет.

Задача 6.
Вопрос в исследовании случай-контроль: увеличивает ли прием нестероидных противовоспалительных препаратов риск развития заболевания почек?

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования.

2. Прокомментируйте каждый этап эпидемиологического исследования.

3. Какие показатели (величины, коэффициенты) можно рассчитать по результатам данного исследования?
Задача 7.

Ситуация: Располагая доступом к информационной системе неотложной медицинской помощи города Сиэтла, штата Вашингтон, задаемся вопросом: предупреждает ли регулярная интенсивная физическая активность риск остановки сердца у лиц без явного заболевания сердечно-сосудистой системы?

Больные были отобраны 163 пациента из 1250 жителей Сиэтла, которые в течение определенного периода времени перенесли вне стационара остановку сердца. Контрольная группа (163 участника) была сформирована по случайно выбранным телефонным номерам того же города (большинство жителей имели домашние телефоны). Обе группы, основная и контрольная должны были удовлетворять единым критериям включения:

• возраст 25-75 лет,
• отсутствие клинически распознаваемого диагноза сердца,
• отсутствие предшествующего заболевания, ограничивающего физическую активность,
• наличие супруги/супруга, которые могли сообщить информацию о привычной физической нагрузке.оступом в информационную дима для иологического исследования.стероидных противовосполительных прерпаратов риск от

Участники контрольной группы соответствовали участникам основной группы по возрасту, полу, семейному положению и месту жительства. Супруги участников обеих групп опрашивались о способе проведения досуга.

В результате опроса супругов и участников исследования выяснилось, что регулярной физической нагрузкой занимались 59 человек из основной группы и 95 человек из контрольной группы.

Задание:

1. Представьте дизайн эпидемиологического исследования.

2. Прокомментируйте каждый этап эпидемиологического исследования.

3. Заполните таблицу «два-на-два» и рассчитайте показатели (величины, коэффициенты) по результатам данного исследования?

Задача 8.
Табл. Встречаемость приема эстрогена в анамнезе больных женщин раком эндометрия и здоровых женщин.

Группы	Прием эстрогенов	Всего
да	нет
Рак эндометрия	985		1129
Здоровые женщины		24 895
Всего		64 028	2258

Задание.

1. Заполните представленную таблицу.

2. Укажите возможные недостатки (упущения) в названии таблицы. Назовите тип представленной таблицы. Укажите, какими терминами следует обозначить дизайн данного исследования, и объясните основные его этапы.

3. Определите цель этого исследования.

4. Укажите, какие показатели (величины, коэффициенты) позволяют рассчитать данные этой таблицы и расшифруйте их эпидемиологический смысл.

Тема занятия: Экспериментальные аналитические эпидемиологические исследования (оценка эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов).

Цель занятия: Освоение основных подходов к оценке эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов.В результате изучения темы студенты должны знать:

• определение экспериментальных аналитических эпидемиологических исследований, их предназначение;
• определение рандомизированных клинических испытаний (РКИ)
• цели, фазы, организация РКИ;
• случайные и систематические ошибки РКИ;
• основные показатели оценки эффективности и безопасности лекарственных и профилактических препаратов;
• основные стандарты проведения РКИ.

В результате изучения темы студенты должны уметь:

• оценивать правильность организации РКИ;
• проводить оценку статистической и клинической значимости результатов РКИ;

Перечень вопросов для изучения темы:

1. РКИ (рандомизированные клинические испытания). РКИ — «золотой» стандарт экспериментальных исследований по оценке потенциальной эффективности лечебных и профилактических препаратов.

2. Цели РКИ. Оценка безопасности и эффективности (действенность и собственно эффективность). Внутренняя и внешняя достоверность РКИ.

3. Фазы РКИ.

4. Случайные и систематические ошибки.

5. Организация РКИ.

• Планирование числа участников.
• Критерии включения/исключения. Согласие участников. Комплайенс.
• Формирование выборки.
• Рандомизация: цели, методы, ошибки. Псевдорандомизация.
• Распределение и применение вмешательств. Испытания в параллельных группах (независимые и связанные выборки), перекрестное испытание, факторная структура эксперимента, исторический и внешний контроль.
• Дозиметрия применяемого вмешательства (характеристики, методы измерения и стандартизации)
• Плацебо: цели применения плацебо.
• Ослепление (маскирование) исследования: слепое, двойное тройное и четверное слепые испытания.
• Исходы исследования: методы оценки. Клинически важные исходы, промежуточные, косвенные, суррогатные исходы. Качество жизни.
• Прекращение испытания: планирование длительности.

6. Статистическая и клиническая значимость результатов. Показатели величины эффекта. Оценка клинической значимости.

7. Изучение побочных эффектов вмешательства.

8. Стандарт отрасли ОСТ 42-511-99 «Правила проведения качественных клинических испытаний в Российской Федерации». Область применения.

9. Принципы качественных клинических испытаний (GCP – Good Clinical Practice).

10. Основные документы, необходимые для проведения РКИ.

11. Этические аспекты проведения РКИ.

15 Mar 2013

УДК 614 (072).

А.М. Раушанова

Казахский Национальный медицинский Университет им. С.Д.Асфендиярова

Обязательным условием хорошо спланированного экспериментального исследования является проведение рандомизации. Дословный перевод с английского «random» означает «сделанный или выбранный наугад, случайный, беспорядочный». Эталонным дизайном клинических исследований является рандомизированное контролируемое исследование.

Ключевые слова: рандомизированное контролируемое исследование, рандомизация, «золотой стандарт».

Рандомизированное контролируемое исследование – наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. По некоторым данным, на сегодняшний день около 20% статей, публикуемых в ведущих медицинских журналах мира, содержат результаты рандомизированных исследований [1]. Под рандомизацией понимают процедуру, обеспечивающую случайное распределение больных в экспериментальную и контрольную группы. Следует особо подчеркнуть, что рандомизацию проводят уже после того, как больной включен в испытание в соответствии с протоколом клинического исследования. Специалисты, занимающиеся этой проблемой, подчеркивают, что случайное, или рандомизированное, разделение не является синонимом беспорядочного, при котором процесс разделения не поддается математическому описанию [2]. Рандомизация считается плохо организованной при разделении больных на группы по номеру истории болезни, страхового полиса или дате рождения. Лучше всего пользоваться таблицей случайных чисел, методом конвертов или путем централизованного компьютерного распределения вариантов лечения [3]. К сожалению, упоминание о процессе рандомизации не означает правильного ее проведения. Очень часто в статьях не указывается способ рандомизации, что ставит под сомнение хорошую организацию исследования [4].

Некоторые исследователи предпочитают перед началом испытания распределить пациентов по подгруппам с одинаковым прогнозом и только потом рандомизировать их отдельно в каждой подгруппе (стратификационная рандомизация). Корректность стратификационной рандомизации признается далеко не всеми.

В рандомизированных контролируемых испытаниях (РКИ) участников случайным образом распределяют по группам с помощью процесса, аналогичного подбрасыванию монеты. Одни пациенты попадают в опытную группу (например, лечебную), а другие — в контрольную (например, в группу получающих плацебо). За обеими группами ведут наблюдение в течение определенного времени и проводят анализ исходов, формулируемых в начале исследования (например, летальный исход, инфаркт миокарда, концентрация холестерина в сыворотке и т.д.). Поскольку в среднем группы идентичны (за исключением проводимого вмешательства), теоретически любые изменения в исходах должны обусловливаться изучаемым вмешательством. Тем не менее на практике все не так гладко.

Исследования могут быть одноцентровыми или многоцентровыми. В одном лечебном учреждении за короткий срок очень трудно сформировать выборку, однородную по всем прогностическим признакам (одноцентровой), поэтому в испытания часто включаются несколько учреждений (многоцентровые исследования) многоцентровые РКИ, когда исследования по одному и тому же протоколу производятся сразу в нескольких медицинских центрах. Вместе с тем, проведение крупных многоцентровых клинических испытаний необходимо в следующих ситуациях [5]:

1. Когда польза лечения не большая или трудно ее выделить из спонтанной естественной вариабельности эволюции заболевания.
2. Когда группы подвергнутых фармакотерапии пациентов гетерогенны и только для относительно небольшой части из них фармакотерапия будет эффективной.

Рандомизированные исследования могут быть открытыми и “слепыми” (маскированными). Открытым рандомизированное испытание считается в том случае, если и пациент, и врач сразу после проведения рандомизации узнают о том, какой вид лечения будет применен у данного больного. При слепом исследовании больному не сообщается о виде применяемого лечения, и этот момент обговаривается с пациентом заранее при получении информированного согласия на исследование. Врач узнает, какой вариант лечения получит больной, после процедуры рандомизации. При выполнении двойного слепого исследования ни врач, ни пациент не знают, какое из вмешательств применяется у конкретного пациента. В тройном слепом исследовании о типе вмешательства не знают больной, врач и исследователь (статистик), обрабатывающий результаты исследования [6].

Специалисты, имеющие дело с рандомизированными исследованиями, отмечают их трудности. Одна из серьезных проблем – сложность отбора пациентов (обычно в исследования, какими бы крупными они не были, можно включить только 4-8% больных из всей популяции с данным заболеванием). Это приводит к снижению обобщаемости результатов на популяцию, т.е. доказанные в исследовании результаты можно распространять только на больных, идентичных по своим характеристикам тем, которые включены в рандомизированные исследования. Следовательно, результаты одной клинической практики не всегда можно рекомендовать для использования в других условиях без проверки новым экспериментальным исследованием. Необходимо отметить, что сам принцип рандомизированных исследований не исключает получения ошибочных результатов при анализе и возможности статистических манипуляций.

Результаты нескольких рандомизированных исследований по какой-то проблеме могут объединяться. Количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства называют мета — анализом . За счет увеличения размера выборки при мета — анализе обеспечивается большая статистическая мощность, чем в каждом отдельном испытании. Важно, однако, помнить, что некорректно проведенный мета-анализ может вводить в заблуждение из-за недостаточной сопоставимости групп больных и условий проведения лечения в различных исследованиях [7].

РКИ — «золотой стандарт» при проведении медицинских исследований. Однако это положение истинно только при определенных типах клинических вопросов. Обычно все эти вопросы касаются вмешательств, как правило, терапевтических, или профилактических мероприятий. Следует, однако, помнить, что даже при проведении медицинских вмешательств (и уж особенно если их не проводят) РКИ обладают рядом важных недостатков.

Недостатки рандомизированных контролируемых испытаний

Проведение РКИ дорого и требует времени, поэтому в практической деятельности:
• многие испытания либо не проводят вообще, либо проводят на слишком маленькой группе пациентов или в течение слишком короткого периода времени;
• большинство испытаний оплачивают крупные исследовательские институты, университеты, правительство или фармацевтические компании, которые в конечном итоге диктуют направление исследований;
• вместо клинических исходов часто используют суррогатные конечные точки (косвенные критерии оценки).

Скрытые систематические  ошибки,  возникающие при проведении РКИ, могут возникать в результате следующих причин:
• несовершенная  рандомизация
• отсутствие рандомизации всех пациентов, пригодных для исследования (исследователь включает в испытание только тех пациентов, которые, по его мнению, будут хорошо отвечать на данное вмешательство);
• исследователи (вопреки плану) осведомлены, в какой группе находится тот ли иной пациент (т.е. не проводится  ослепление).

Преимущества рандомизированных контролируемых испытаний

• Четкая оценка одиночной переменной (например, эффект лекарственного препарата по сравнению с плацебо) в строго определенной группе пациентов (например, женщины в менопаузе в возрасте 50—60 лет)
• Проспективный дизайн (т.е. данные накапливают после того, как вы решили провести исследование)
• Гипотетико-дедуктивный подход (т.е. попытка провести фальсификацию, а не подтвердить собственную гипотезу;)
• Потенциальное исключение ошибки путем сравнения двух в остальном идентичных групп
• Возможность проведения в последующем мета-анализа (комбинирование количественных результатов из нескольких подобных исследований) [8].

Резюмируя сказанное, нужно отметить, что в настоящее время в мировой практике “золотым стандартом” считаются рандомизированные контролируемые (проспективные) испытания с двойным или тройным “слепым” контролем. Эти исследования относятся к так называемому I классу исследований. Материалы этих испытаний и проведенный на их основе мета-анализ должны использоваться в медицинской практике в качестве источника наиболее достоверной информации.

Для того, чтобы результаты доказательных исследований могли быть внедрены в практику, следует четко описывать те категории пациентов, лечение которых изучалось. Читатели должны сравнить их с теми больными, которых им приходится лечить. Для решения этой задачи обязательным является детальное описание и строгое соблюдение критериев включения больных в исследование и исключения из него. Желательно, чтобы эти критерии оценивались теми средствами, которые доступны в повседневной практике[9].

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1       Brazzi L., Bertolini G., Minelli C. Meta-analysis versus randomised controlled trials in intensive care medicine// Intens. Care Med. – 2000 – Vol. 26. – P. 239-241.

2       Epstein A.E., Bigger J.T., Wyse B.J. et al. Preliminary report: Effect of encainid and flecainid on mortality in a randomized suppression after myocardial infarction // N. Engl. J. Med.– 1989.– Vol. 321.– P. 406-412.

3       Graf J., Doig G.S., Cook D.J., Vincent J.-L., Sibbald W.J. Randomizes, controlled clinical trials in sepsis: Has methodological quality improved over time? // Crit. Care Med.– 2002.–Vol. 30, No 2.– P. 461-472.

4       Healy D.P. New and emerging therapies for sepsis // Ann. Pharmacother.– 2002.– Vol. 36, No 4.– P. 648-654.

5       Hйbert P.C., Cook D.J., Wells G., Marshall J. The design of randomized clinical trials in critically ill patients // Chest.– 2002.– Vol. 121.– P. 1290-1300.

6       Kanji S., Devlin J.W., Piekos K.A., Racine E. Recombinant human activated protein C, drotrecogin alfa (activated): A novel therapy for severe sepsis // Pharmacotherapy.–2001.– Vol. 21, No 11.– P. 1389-1402.

7       Самородская И.В. Клинические исследования: контролируемые и рандомизированные // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 19-22.

8       Ступаков И.Н., Самородская И.В. Рандомизированные исследования – проблемы и перспективы // Бюлл. НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.– 2001.– Том 2, № 5.– С. 12-15.

9       Болякина Г.К., Закс И.О. Примеры рандомизированных исследований в интенсивной терапии (по материалам журнала «Critical Care Medicine» // Новости науки и техн. Сер. Медицина. Вып. Реаниматология. Интенсивная терапия. Анестезиология.– 2002.– № 2.– С. 22-28.

А.М.  Раушанова

РКЗ — медициналық зерттеулер кезінде «алтын стандарт»

Түйін: Жоспарланған эксперименталдық зерттеу міндет шарты ол  рандомизацияны жүргізу. Ағылшын тілінен «random» сөзбе-сөз аударылымы ол «Істелген немесе тәуекелдеп сайлаулы, кездейсоқ, ретсіз» деген мағынаны білдіреді. Клиникалық зерттеу эталондық дизайны рандомизирлық бақыланбалы зерттеу.

Түйінді сөздер: рандомизирлық бақыланбалы зерттеу, рандомизация, «Алтын стандарт».

A.M. Raushanova

RCT — «gold standard» in medical research.

Resume: Obligatory condition well-designed experimental study is to provide randomization. The literal translation of  English «random» means «made ​​or chosen at random, casual, messy.» Reference design of clinical trials is a randomized controlled study.

Keywords: a randomized controlled trial, randomization, the «gold standard.»

 РКИ — «ЗОЛОТОЙ СТАНДАРТ» ПРИ ПРОВЕДЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Рандомизированное контролируемое испытание (рандомизированное контролируемое исследование, РКИ) — это тип научного (часто медицинского) эксперимента, целью которого является уменьшение определенных источников систематической ошибки при проверке эффективности новых методов лечения; это достигается путем случайного распределения субъектов в двух или более группах, различного отношения к ним, а затем сравнения их с измеренным ответом. Одна группа — экспериментальная группа — оценивает вмешательство, в то время как другая — обычно называемая контрольной группой — имеет кардинальное отличие, такое как отсутствие вмешательства или использование плацебо. Группы иследуют в условиях плана исследования, чтобы увидеть, насколько эффективным было экспериментальное вмешательство. Эффективность лечения оценивается в сравнении с контрольной групой. Может быть более одной экспериментальной группы или более одной контрольной группы.

Испытание может быть слепым, в нём информация, которая может повлиять на участников, скрывается до завершения эксперимента. В слепом испытании информацию могут скрывать от любого участника эксперимента, включая субъектов, исследователей, техников, аналитиков данных и оценщиков. Хорошее скрытие может уменьшить или устранить некоторые источники экспериментальной необъективности.

Случайность при распределении субъектов по группам уменьшает системную ошибку отбора и смещение распределения, балансируя как известные, так и неизвестные перемменые (прогностические) факторы при назначении лечения. Слепое испытание уменьшает другие формы смещения экспериментатора и субъекта.

Термины «РКИ» и «рандомизированное исследование» иногда используются как синонимы, но последний термин упускает упоминание о контроле и поэтому может описывать исследования, в которых сравнивают несколько групп лечения друг с другом в отсутствие контрольной группы.

Классификации

По дизайну исследования

Одним из способов классификации РКИ является дизайн исследования. От наиболее распространенных в медицинской литературе до самых распространенных категорий, основные категории планов исследования РКИ:

• Параллельная группа — каждый участник случайным образом назначается группе, и все участники группы получают (или не получают) вмешательство.
• Кроссовер — со временем каждый участник получает (или не получает) вмешательство в случайной последовательности.
• Кластер — уже существующие группы участников (например, деревни, школы) выбираются случайным образом для получения (или не получения) вмешательства.
• Факториал — каждый участник случайным образом распределяется по группе, которая получает определенную комбинацию вмешательств или невмешательств (например, группа 1 получает витамин X и витамин Y, группа 2 получает витамин X и плацебо Y, группа 3 получает плацебо X и витамин Y и группа 4 получает плацебо X и плацебо Y).

Анализ 616 РКИ, проиндексированных в PubMed в декабре 2006 года, показал, что 78% были исследованиями в параллельных группах, 16% были перекрестными, 2% были расщепленными, 2% были кластерными и 2% были факториальными.

Эталонным дизайном клинических исследований являются рандомизированные контролируемые двойные слепые исследования, при которых рандомизация осуществляется тайно, а контрольная группа получает плацебо, не отличимое от исследуемого вмешательства.

Рандомизация

Преимущества правильной рандомизации в РКИ включают в себя:

• «Это устраняет предвзятость при назначении лечения», в частности, предвзятость выбора и смешение.
• «Это облегчает ослепление (маскировку) идентичности процедур от исследователей, участников и экспертов».
• «Это позволяет использовать теорию вероятностей, чтобы выразить вероятность того, что любая разница в результатах между группами лечения просто указывает на шанс».

В рандомизации пациентов к различным вмешательствам участвуют два процесса. Первый — это выбор процедуры рандомизации для генерации непредсказуемой последовательности распределений; это может быть простое случайное распределение пациентов в любой из групп с равными вероятностями, может быть «ограниченным» или может быть «адаптивным». Вторым и более практичным вопросом является сокрытие распределения, которое относится к строгим мерам предосторожности, принятым для обеспечения того, чтобы групповое распределение пациентов не было выявлено до окончательного распределения их по соответствующим группам. Неслучайные «систематические» методы группового назначения, такие как чередование субъектов между одной группой и другой, могут вызвать «безграничные возможности загрязнения» и могут привести к нарушению сокрытия распределения.

Однако эмпирические доказательства того, что адекватная рандомизация меняет результаты относительно неадекватной рандомизации, было трудно обнаружить.

Методика проведения

Идеальная процедура рандомизации позволила бы достичь следующих целей:

• Максимизировать статистическую мощность, особенно в анализе подгрупп. Как правило, равные размеры групп максимизируют статистическую мощность, однако, неравные размеры групп могут быть более мощными для некоторых анализов (например, многократное сравнение плацебо по сравнению с несколькими дозами с использованием процедуры Даннетта), и иногда желательны по неаналитическим причинам (например, пациенты могут быть более мотивированы к регистрации, если есть больше шансов получить тестовое лечение, или регулирующие органы могут потребовать минимальное количество пациентов, подвергаемых лечению).
• Минимизировать смещение выбора. Это может произойти, если иследователи могут сознательно или неосознанно отдавать предпочтение пациентам между группами лечения. Хорошая процедура рандомизации будет непредсказуемой, так что иследователи не смогут угадать распределение группы следующего субъекта на основании предыдущих назначений лечения. Риск предвзятости выбора наиболее высок, если известны предыдущие назначения лечения (как в неслепых исследованиях) или можно предположить (возможно, если лекарство имеет характерные побочные эффекты).
• Минимизировать смещение распределения. Это может происходить, когда переменые, которые влияют на результат, не одинаково распределены между группами лечения, и эффект лечения смешивается с эффектом переменых (то есть, «случайным смещением»). Если процедура рандомизации вызывает дисбаланс в переменых, связанных с исходом по группам, оценки эффекта могут быть смещены, если они не скорректированы для переменых (что может быть неизмеренным и, следовательно, его невозможно скорректировать).

Тем не менее, ни одна процедура рандомизации не отвечает этим целям при любых обстоятельствах, поэтому исследователи должны выбрать процедуру для данного исследования, основываясь на его преимуществах и недостатках.

Простое рандомизирование

Это обычно используемая и интуитивно понятная процедура, похожая на «повторное честное подбрасывание монет». Также известная как «полная» или «неограниченная» рандомизация, она устойчива как к отбору, так и к случайным отклонениям. Тем не менее, её основным недостатком является возможность несбалансированных размеров групп в небольших РКИ. Поэтому она рекомендуется только для РКИ с более чем 200 субъектами.

Ограниченная рандомизация

Чтобы сбалансировать размеры групп в более мелких РКИ, рекомендуется некоторая форма «ограниченной» рандомизации. Основные типы ограниченной рандомизации, используемые в РКИ:

• Рандомизация блоков с перестановками или блокировка рандомизации: указываются «размер блока» и «коэффициент распределения» (количество субъектов в одной группе по сравнению с другой группой), и субъекты распределяются случайным образом в каждом блоке. Например, размер блока 6 и коэффициент распределения 2: 1 приведет к случайному распределению 4 субъектов в одну группу и 2 в другую. Этот тип рандомизации может сочетаться с «стратифицированной рандомизацией», например, по центру в многоцентровом испытании, чтобы «обеспечить хороший баланс характеристик участников в каждой группе». Частным случаем рандомизации перестановочных блоков является случайное распределение, при котором вся выборка рассматривается как один блок. Основным недостатком рандомизации перестановочных блоков является то, что даже если размеры блоков велики и случайным образом изменяются, процедура может привести к смещению выбора. Другим недостатком является то, что для «правильного» анализа данных от перестановочно рандомизированных блоков РКИ требуется стратификация по блокам.
• Адаптивные методы рандомизации с предвзятыми монетами (из которых рандомизация урн является наиболее широко известным типом): в этих относительно необычных методах вероятность быть назначенной группе уменьшается, если группа перепредставлена, и увеличивается, если группа недопредставлена. Считается, что эти методы менее подвержены влиянию смещения выбора, чем рандомизация перестановочных блоков.

Сокрытие распределения

Сокрытие распределения (определяемое как «процедура защиты процесса рандомизации таким образом, чтобы назначаемое лечение не было известно до того, как пациент был включен в исследование»), является важным в РКИ. На практике клинические исследователи в РКИ часто испытывают трудности в поддержании беспристрастности. Существует множество историй о том, что следователи держат запечатанные конверты у фонарей или обыскивают офисы, чтобы определить групповые задания, чтобы диктовать назначение их следующему пациенту. Такая практика привносит предвзятость выбора и факторы, которые мешают рандомизации, что может привести к искажению результатов исследования. Надлежащее сокрытие распределения должно побудить пациентов и исследователей к определению распределения лечения после начала исследования и после его завершения. Связанные с лечением побочные эффекты или неблагоприятные события могут быть достаточно конкретными, чтобы выявить распределение среди исследователей или пациентов, тем самым внося систематическую ошибку или влияя на любые субъективные параметры, собранные исследователями или запрошенные у субъектов.

Некоторые стандартные методы обеспечения сокрытия выделяют включение последовательно пронумерованные, непрозрачные, запечатанные конверты; последовательно пронумерованные контейнеры; контролируемая фармацевтикой рандомизация; и центральная рандомизация. Рекомендуется, чтобы методы маскирования распределения были включены в протокол РКИ, и чтобы методы маскирования распределения были подробно представлены в публикации результатов РКИ; однако, исследование 2005 года установило, что у большинства РКИ скрыта маскировка распределения в их протоколах, или в их публикациях или в обоих. С другой стороны, исследование 146 метаанализов, проведенное в 2008 году, пришло к выводу, что результаты РКИ с неадекватным или нечетким сокрытием распределения имели тенденцию быть склонными к положительным эффектам, только если результаты РКИ были субъективными, а не объективными.

Размеры выборки

Количество лечебных груп (субъектов или групп субъектов), назначенных контрольной и лечебной группам, влияет на надежность РКИ. Если эффект от лечения невелик, количество единиц лечения в любой группе может оказаться недостаточным для отклонения нулевой гипотезы в соответствующем статистическом тесте. Неспособность отвергнуть нулевую гипотезу будет означать, что лечение не показывает статистически значимого результата на экспериментальной групе в данном тесте. Но по мере увеличения размера выборки тот же РКИ может продемонстрировать значительный эффект лечения, даже если этот эффект мал.

Слепой метод

РКИ могут быть ослеплены (также называемыми «маскированными») «процедурами, которые не позволяют участникам исследования, лицам, осуществляющим уход, или оценщикам узнать, какое вмешательство было получено». В отличие от сокрытия распределения, ослепление иногда неуместно или невозможно выполнить в РКИ; например, если РКИ включает лечение, в котором необходимо активное участие пациента (например, физиотерапия), от участника не возможно скрыть вмешательство.

Традиционно слепые рандомизированные клинические испытания классифицируются как «одиночные слепые», «двойные слепые» или «тройные слепые»; однако в 2001 и 2006 годах два исследования показали, что эти термины имеют разные значения для разных людей. В Заявлении CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials) 2010 года указывается, что авторам и редакторам не следует использовать термины «одиночный слепой», «двойной слепой» и «тройной слепой»; вместо этого в отчетах о слепом РКИ следует обсудить «Если это будет сделано, кто был ослеплен после назначения на вмешательства (например, участники, поставщики медицинских услуг, те, кто оценивает результаты) и как.»

История

Рандомизированные контролируемые испытания проводятся с середины XX века. Они являются основой доказательной медицины. При анализе результатов РКИ используются статистические методы, определяющие научную обоснованность получаемых выводов. РКИ наиболее оптимально для оценки эффективности лечения и имеет низкую вероятность возникновения систематической ошибки. Недостатками РКИ являются сложность осуществления и невозможность распространения результатов на некоторые популяции.

РАНДОМИЗИРОВАННЫЕ КОНТРОЛИРУЕМЫЕ

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Ltd., 1983.

2. Guyatt G.H. etal. Users’ guides to the medical literature. II. How to use an articleabout therapy or prevention. A. Are the results of the study valid //JAMA. — 1993. — Vol. 270. — Р. 2598-2601.

3. Guyatt G.H. etal. Users’ guides to the medical literature. II. How to use an articleabout therapy or prevention. B. What were the results and will they helpme in caring for my patients // JAMA. — 1994. — Vol. 271. — P. 59-63.

4. Begg C. et al. Improving the quality of reporting of randomized controlled trials. The CONSORT statement // JAMA. — 1996. — Vol. 276 —

P. 637-639.